微片的特点和研究进展

吴　琪，陈肖东，苏　峰，何广卫

(1.安徽中医药大学，安徽 合肥　230012；2.合肥医工医药有限公司，安徽 合肥　230088)



微片的特点和研究进展

吴琪1，陈肖东2，苏峰2，何广卫2

(1.安徽中医药大学，安徽 合肥230012；2.合肥医工医药有限公司，安徽 合肥230088)

摘要：在口服缓控释给药系统中，与单元型制剂相比，多单元型制剂的药物高度分散在胃肠道内，可以减少药物突释、提高用药安全性，还可以准确控制剂量、提高患者顺应性。多单元型给药系统包括颗粒、微球、微丸和微片等。该文主要介绍微片的特点和近年来的一些研究进展。

关键词：多单元型制剂；微片

口服缓控释给药系统可分为以下两类：(1)单单元型制剂(single unit dosage forms，SUDFs)如片剂、胶囊剂；(2)多单元型制剂(mltiple unit dosage forms，MUDFs)如颗粒、微丸和微片等。

MUDFs的概念最初是在20世纪50年代初引入，MUDFs属于剂量分散型制剂，特点是整个剂量分散在多个独立的子单元中，整个功能与单独子单元的功能直接相关，但由制备工艺造成的个别单元缺陷不会造成整体危害[1]。因此可以将作用不同的单元组合起来提供相加或协同效应，也可以将释药行为不同的单元组合起来获得理想的释药速率。给药后，多个独立单元被释放到胃肠道，药物释放均匀分散而减少了局部刺激。同时药物在胃肠道高度分散，增加了药物的生物利用度，还能避免药物突释而准确的控制剂量[2]。MUDFs虽然比SUDFs制备工艺更复杂，成本更高，但由于治疗有效率和生物利用度的增加，胃肠道滞留时间更长，胃排空速率的可预测性等原因间接的提高了患者用药利益。本文主要对多单元给药系统中微片的特点和近年来的一些研究进展进行综述。

1微片

微片(mini-tablets)是用单冲或多冲压片机制备的直径介于1.0～3.0 mm的平或凹的微型片剂，较多采用直压方式。可以直接应用也可以作为中间剂型进一步填充于胶囊或者压制成更大的片剂[3]。

微片的生产工艺相对简单且重现性好，制备出的微片大小均匀、表面光滑，可以将其包衣以延缓药物释放[4]。微片给药剂量灵活且准确，对于药物代谢个体差异大的人群可以提供个体化给药方案。微片可以在胃肠道高度分散，从而最大限度地减少局部血药浓度高的风险。同时微片本身具有高载药量的优点，有着很广泛的释药模式，可以根据需要略微调整其释放速率[5]。微片还克服了一些用药障碍如吞咽困难，而且降低了复方用药之间影响，还可以将不同释放模式进行组合[6]。

微片相对于微丸具有更多的优势。微丸的粒径只能控制在一定范围内，剂量很难精确，因此同批间和批内的差异较大。而微片和普通片剂一样通过压制而成，片重和尺寸都能够可控，每个微片单元的尺寸相等、重量相同、药物含量相同，剂量更加准确，因此批间和批内的差异小[7]。

微丸制备工艺比较复杂，常用方法有离心造粒、流化床造粒、挤出滚圆法，对人员专业要求比较高。而微片的制备工艺简单，效率高。一般在微丸的制备过程中需要水或有机溶剂，制备及干燥过程中还需要加热，所以制备工艺不适用于遇水或热不稳定的药物。而微片的生产过程不需要任何溶剂，可以避免稳定性的问题，因此活性成分适用范围广。相对于微丸的表面粗糙和多孔，微片的大小均匀、表面光滑，经过压制过程片剂的孔隙度低，机械强度高，比微丸更容易包衣，更节省包衣材料。

随着人们对微片的不断了解和制备工艺的不断发展，已经有微片剂型在国外上市，例如Biogen Idec公司2013年终获FDA批准上市了一种口服治疗多发硬化症的富马酸二甲酯肠溶胶囊，商品名Tecfidera。它是一种NF-κappa B的激活抑制剂，胶囊由肠溶微片组成。

2微片的研究进展

目前微片的研究更多以缓控释类型为主，一般都用于胃肠道给药。近年来也有关于其他给药部位的研究，比如眼部给药和阴道给药，这也是微片研究的一个新的方向。

2.1缓控释制剂利用膜包衣或者骨架缓控释技术制备出微片，再将具有不同释药规律的微片通过压制成片剂或者充填胶囊，可以获得理想的双相释药系统。双相释药系统结合了传统速释和缓控释系统，是以两种不同的速率和/或在两个不同的时间段释放药物。速释系统提供快速释放，药物在短时间内达到治疗量的血药浓度，缓控释系统可以延缓药物的释放，在规定时间内保持血药浓度不变[8]。双相传递系统适合于镇痛药、抗炎药、抗高血压药、抗组胺和抗过敏药缓控释制剂。

2.1.1骨架型缓控释微片骨架型缓控释微片通常由不同浓度的羟丙甲基纤维素(HPMC)、乙基纤维素(EC)来发挥缓控释的功能。HPMC是制备缓控释最常用的载体之一，由于其遇水膨胀，形成凝胶作为保护屏障控制药物释放[8]。而EC作为疏水性的骨架材料，具有良好的成膜性，不溶解和溶蚀且没有生理作用，药物溶解后通过骨架材料缓慢向外扩散。

Lopes等[9]制备的布洛芬微片压片，缓控释微片用含50% HPMC和15% EC分别与主药混合直接压片，均能使药物缓慢释放8 h。基于释放动力学参数计算，可以得出结论即微片包含HPMC更适合接近零级(常数)速率释放。而后Mahajan等[10]人制备了雷米普利(Ramipril)微片压片的双相给药系统，微片处方含有Ramipril、HPMC和EC，其中HPMC和EC与主药分别按照1∶9，1∶8，1∶7，1∶6，1∶5，1∶4，1∶3，1∶2和1∶1的不同比例，用来获得不同的药物释放率。体外研究表现出预期的两相行为，批F5在2 h结束时百分释放率达到一半，12 h后完全释放，可以认为包含HPMC的微片主要是适合长时间以零级(常数)速率释放的药物。结果当处方中主药与HPMC和EC的比例均为1∶5时表现出较好的药物释放速率，从而避免重复给药。

2.1.2膜包衣型缓控释微片肠溶膜缓控释微片通常在流化床包衣机或者是改装的包衣锅里包肠溶衣。肠溶衣是一种聚合物屏障，药物在胃内酸性条件下不释放，在小肠的碱性环境释放。肠溶包衣材料有虫胶、EC、丙烯酸树脂(Eudragit)、聚乙烯邻苯二醋酸酯(PVAP)、琥珀酸乙酸纤维素(CAS)、邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)、羟丙甲基纤维素酞酸酯(HPMCP)等。

Hadi等[4]通过直压制备微片，微片外包肠溶衣聚合物，聚合物是不同比例和不同浓度的Eudragit L100和Eudragit S100，填充到空羟丙甲纤维素(HPMC)胶囊内。当Eudragit L100∶Eudragit S100为1∶2，包衣增重20%时能够缓慢持续释放8 h。Tondo Filho等[11]制备包含奥美拉唑的微片，通过直压得到片重一致，表面光滑、颜色统一且能够支持包衣工艺的微片。10% Eudragit L30D-55的包衣重量即可以达到肠溶的作用。

盐酸伪麻黄碱(PSE)缓释剂型制备包括速释微片(RMTs)和缓释微片(SMTs)充填于胶囊内。RMTs包含PSE、赋形剂和崩解剂低取代羟丙基纤维素，包衣层是HPMC和水溶性聚合物。SMTs只包含PSE和赋形剂，包衣层是HPMC和不溶于水的EC的混合物。SMTs的PSE的释放曲线可以通过包衣厚度控制，而滞后时间可能是由EC的比例决定的[12]。

Mohamed[13]等采用乙基纤维素水分散体(Surelease®)控制水溶性药物(茶碱)从微片中的释放，并评估Surelease®和致孔剂欧巴代Opadry®比例和包衣厚度对释放的影响。Surelease®∶Opadry®比例为100∶0、85∶15、80∶20、75∶25和70∶30，包衣重量为6% ～20% 。未包衣微片药物在3 h 内迅速释放完全，而包衣后有了初始的滞后且减少了药物释放率。低浓度(15%和20%)的Opadry®使包衣的孔隙数量和药物的释放速率减少，而高浓度(25%和30%)Opadry®具有更大的渗透性，使溶出介质渗透到微片内。Opadry®浓度的降低或包衣增重增加可以使药物释放滞后时间增加。研究表明水溶性药物从含HPMC微片中缓慢释放可以通过缓控释包衣膜中的适当致孔剂和包衣增重来获得合适的释放率。

2.2胃内滞留漂浮制剂胃滞留药物传递系统可以延长药物在胃内滞留时间，从而提高药物的生物利用度，使药物在胃肠道有很好的吸收不受胃排空的影响。之前报道的大部分的漂浮系统都是单一系统如片剂和胶囊，但是多单元系统如颗粒或微片，可以避免药物剂量“全或无”的情况，更可预测药物的释放动力学，减少局部黏膜损伤，还可以将不同释放曲线或不相容的物质一起给药，快速达到有效治疗浓度[14]。

El-Zahaby等[15]使用聚合物HPMC K100M单独或与卡波普940P在不同的比率通过湿法制粒制备了左氧氟沙星胃滞留漂浮微片。漂浮机制是通过碳酸氢钠和无水枸橼酸混合物与胃液反应生成二氧化碳气泡。同时又对微片的重量差异、厚度、脆碎度、硬度、药物含量、体外浮力和体外释放进行评价，并将优化的处方进一步在健康志愿者的体内进行研究。制备出令人满意的物理化学特征的微片，能够很好地在胃内漂浮。HPMC K100M微片处方(F1)能够很好控制释放药物(> 8 h)且漂浮滞后时间< 1 s；总漂浮时间> 24 h。获得的DSC热分析图和傅立叶变换红外光谱图表明优化的处方主药辅料之间没有相互作用。体内试验表明优化的处方F1可以滞留在志愿者的胃里超过4 h。

2.3脉冲制剂脉冲释药系统是根据时辰药理学的原理设计的新型给药系统，药物可以根据疾病的昼夜节律发挥作用。该系统在最初进入人体没有药物释放，但在疾病发作时药物快速完全释放[16]。因此，药物可以在特定的部位、需要的时间提供所需剂量，适用于通常出现在凌晨的疾病如心绞痛、关节炎、哮喘等。

为治疗类风湿性关节炎，Hadi等[17]将微片充填进脉冲塞囊中，定时脉冲塞囊是由水不溶性囊身和水溶性的囊帽组成，药物和辅料由一水凝胶塞密封于囊身内。服用胶囊后，囊帽在胃液中溶解，水凝胶塞开始膨胀，在预定的时间内水凝胶塞便从囊身中脱出，药物则释放进入小肠或结肠[18]。为防止胃排空的影响，Mohd将制备氯诺昔康微片填充到水不溶性胶囊体得到密封完整的胶囊后，再用5%的CAP肠溶包衣。针对时辰给药确定最合适的滞后时间大约为5 h，再使用各种不同浓度的聚合物研究囊塞组成。结果表明30% HPMC K100M和40%海藻酸钠为最合适的囊塞。优化脉冲囊塞处方，氯诺昔康的释放滞后时间达5 h，而且能在凌晨释放得到最大的药物剂量。

2.4眼用制剂众所周知，目前应用最多的眼用制剂是液态滴眼剂，但其与眼睛接触时间短、生物利用度低、病人的依从性差，因此更多研究人员将目光转向固体眼用制剂。固体眼科给药系统有着以下明显优点：有准确的剂量、可以减少全身吸收、改善病人的依从性、较少被鼻泪排水系统影响、视觉和系统性副作用发生率低等。

最初改善微片与眼内局部接触时间的方法是选择提高黏附力的聚合物。选择聚合物作为药物载体是因为它有助于给药以及药物的释放。聚合物黏度的增加减少了眼部排水。聚合物有纤维素类、丙烯酸类、壳聚糖、蜡质玉米淀粉(DDWM)等。Mortazavi等[19]将卡波姆974P分别与缓释高分子如HPMC、EC、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、羟乙基纤维素(HEC)合用制备了治疗角膜炎的环丙沙星微片，微片直径3 mm，并对其进行评估，目的是得到持续释放的控释微片。结果表明，在所有的处方中卡波普均能提高黏性，而纤维素衍生物的选择和使用影响药物释放的速度。体外实验表明环丙沙星能在5 h内持续控制释放。

Ghadjahani等[20]制备马来酸噻吗洛尔的眼缓释微片，采用直接压片法制备，用于治疗青光眼。含0.05 mg噻吗洛尔和不同量的EC 100 cps，HPMC 4 000 cps，CMC-Na 25 000 cps，HEC，卡波姆974P，甘露醇作为增溶剂，硬脂酸镁为润滑剂。根据研究结果，HPMC或CMC-Na单独使用，外观，厚度和硬度都不合适。也降低了药物的释放量。当使用纤维素类聚合物和卡波姆974P组合，药物的释放量可以得到很好的控制。研究得出含70%的EC和4%卡波姆可以得到最佳处方。

2.5阴道给药制剂为了提高病人的顺应性和疗效，阴道给药剂型设计应该容易给药，不会引起不适或过敏，药物均匀分布，而且能长时间保留在阴道内发挥药效。固体剂型相对于常规的半固体剂型剂量更准确、更稳定。但一般的固体给药剂型由于崩解缓慢，重力和阴道的清除作用使疗效降低[21]，常用的生物黏附材料有聚卡波姆、羟丙基纤维素(HPC)、HPMC、CMC-Na等。生物黏附性微片可以改善药物滞留时间，定位释药，提高生物利用度，减少药物以及辅料对黏膜的刺激性，降低不良反应的发生率。Hiorth等研究了一种生物黏附性阴道给药微片[22]，对微片的机械强度和在奶牛阴道组织黏附力进行测试，还测定了健康生育妇女和绝经后妇女阴道内两个不同pH值下的溶解度。微片中含HPMC或HPC时，可以有很好的机械强度和很好的黏附力。药物可以不依赖pH值释放，可能适合治疗不同年龄层的女性。研究结果表明生物黏附性微片可以改善药物在阴道内停留时间和延长药物的释放。

3微片的局限性

虽然微片的优点突出，国内外也进行了诸多研究，但是已上市的微片制剂还是屈指可数。主要一方面由于微片这种特殊的剂型需要使用特殊定制的微型模具，对模具的加工和耐用性要求比较高。因为微型冲头直径小，冲头和模圈在压制过程中由于机器振动等原因移位造成吻合性不好，加上所受压力比一般普通片大，在压制过程中冲头很容易折断或者变形。因此导致生产成本比普通片要高。

一方面由于微片的尺寸和重量小，为保证微片的均一性对于粉末的流动性、填充性和压缩成型性要求较高，且微片装入胶囊后储存或胶囊溶解过程中可能会出现微片的黏结，从而影响整体制剂的质量。另一方面工业化生产中微片压制后充填胶囊需要专门的设备进行来保证充填的稳定性和均一性。这些原因在一定程度上都限制了微片的快速发展。

4展望

微片相比单单元剂型有很多优点，也是颗粒和微丸非常好的替代品。通过结合不同微片，不兼容的药物可以有效地组合，并发的疾病也可以有效治疗。由于儿童特殊的生理结构，常规固体剂型如胶囊或片剂儿童使用不便。为实现恰当的吞咽和均一的剂量，微片是尤其适合于儿童专用制剂，而且微片给药剂量更灵活[23]，可以提高整体治疗效果和儿童的依从性，是一个潜在的儿科使用新剂型。根据最新发布的国发44号文关于《改革药品医疗器械审评审批制度的意见》中[24]，对创新药实行特殊审评审批制度。加快审评审批儿童用药，以及使用先进制剂技术、创新治疗手段、具有明显治疗优势的创新药，这给微片的发展提供了更大的机会。

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[24] 国务院.关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见[Z].发文字号: 国发[2015]44号.

Characterization and research progress of mini-tablets

WU Qi1，CHEN Xiao-dong2，SU Feng2，et al

(1.AuhuiUniversityofTraditionalChineseMedicine,Hefei,Anhui230012,China;

2.HefeiIndustrialPharmaceuticalInstituteCo.,Ltd.,Hefei,Anhui230088,China)

Abstract：In oral sustained and controlled release drug delivery systems, compared with the single unit dosage form, multiple unit dosage form drug，highly dispersed in the gastrointestinal tract, can reduce drug burst release and increase the bioavailability, accurately control the dose, and also improve the compliance of patients. The multiple unit dosage form includes particles, microspheres, pellets, and mini-tablets. This article mainly introduces the characteristics of the mini-tablets and some research progress in recent years.

Key words：multiple unit dosage form; mini-tablets

收稿日期：(2015-09-17，修回日期：2015-11-03)

doi:10.3969/j.issn.1009-6469.2016.01.002

通信作者：何广卫，男，主任药师，硕士生导师，研究方向：新药及药物新剂型的研发，E-mail：hgwhipi@hotmail.com

作者简介：吴琪，女，硕士研究生

基金项目：十二五国家"重大新药创制"科技重大专项项目(No 2012ZX09401006)