吉西他滨联合顺铂治疗晚期三阴性乳腺癌临床观察

程 晨， 田广玉， 樊爱娟

临床与基础研究

吉西他滨联合顺铂治疗晚期三阴性乳腺癌临床观察

程 晨， 田广玉， 樊爱娟

目的 观察吉西他滨联合顺铂治疗晚期三阴性乳腺癌的疗效、不良反应及预后。方法 选用GD方案：吉西他滨(gemcitabine，GEM)1 000 mg/m2，静滴，d1、d8；顺铂(cisplatin，DDP)25 mg/m2，静滴，d2～d4。21 d为1个周期，连用2个周期或2个周期以上，治疗2011年1月至2014年12月扬州市江都人民医院收治的晚期三阴性乳腺癌，并对治疗效果、不良反应进行分析。结果 共入组47例。完成化疗2～8个周期(中位化疗5个周期)。47例化疗总有效率为46.81%，肿瘤控制率82.98%。毒副反应主要为骨髓毒性和消化道反应，其中Ⅲ～Ⅳ级者以中性粒细胞减少(38.29%)、血小板减少(21.28%)为主。其他毒副反应有便秘(25.53%)、骨痛(8.51%)，均为Ⅰ～Ⅱ级。患者中位TTP为8.2个月，死亡18例，中位OS为19.1个月，1年生存率为73.1%，2年生存率为45.1%。结论 吉西他滨联合顺铂方案治疗晚期三阴性乳腺癌近期效果较好，毒性可耐受，是蒽环类/紫杉类药物治疗失败后较好的救援方案。

三阴性乳腺癌； 吉西他滨； 顺铂； 疗效； 不良反应； 生存率

三阴性乳腺癌(triple-negtivebreast cancer,TNBC)是目前乳腺癌治疗最棘手的亚型之一，Her-2阳性乳腺癌由于有针对驱动基因Her-2的多种靶向治疗药物，其治疗结果已经得到显著改善[1]。TNBC对以蒽环类、紫杉类药物为主的化疗方案敏感，但晚期TNBC患者，往往已经使用过蒽环类、紫杉类及环磷酰胺类药物，姑息化疗尤其是一线方案失败后的二线方案选择受限。吉西他滨联合顺铂是晚期乳腺癌治疗的有效策略之一。已有Ⅱ期临床试验证实吉西他滨联合顺铂对TNBC的疗效显著[2]。我院2011年1月至2014年12月采用吉西他滨联合顺铂方案治疗晚期三阴性乳腺癌，现将临床资料回顾分析如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象 2011年1月至2014年12月入住我院行乳腺癌根治术或乳腺癌改良根治术并病理确诊，免疫组化检测ER、PR和HER-2均阴性；至少有一个符合RECIST标准的可测量病灶；经蒽环类和紫杉类药物辅助治疗结束半年内出现复发或转移，或蒽环类和紫杉类药物作为晚期三阴性乳腺癌一线治疗后病情进展；3周内未做抗肿瘤治疗；排除化疗禁忌，肝肾功能、血常规基本正常，心功能能耐受；年龄≤70岁，KPS评分≥70，预计生存期>3个月。患者治疗前签署知情同意书。

1.2 治疗方法 吉西他滨(gemcitabine，GEM)1 000 mg/m2，静滴，d1、d8；顺铂(cisplatin，DDP)25 mg/m2，静滴，d2～d4。21 d为1个周期，至少连用2个周期。

1.3 疗效及毒性评价标准 疗效按实体瘤疗效评价标准(RECIST1.0)分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD)，有效率RR=CR+PR，肿瘤控制率=CR+PR+SD。毒性评价按照CTCAE3.0版评价分级标准。

1.4 随访 6个月内每月随访1次，6～12个月每2个月随访1次，1～3年每3个月随访1次，3年后每6个月随访1次。以化疗开始到肿瘤复发或进展为肿瘤进展时间(TTP)；随访截止时间为尚未进展或患者死亡，研究中失访的患者以其末次随访日期计算。总生存时间(OS)为化疗开始到由于任何原因死亡的时间间隔，在数据截止时尚生存的患者或在研究中失访的患者将以末次随访日期计算。

2 结果

2.1 患者一般资料 共47例入组，均为女性。中位年龄48岁(29～69岁)。病理分型：浸润性导管癌38例、浸润性小叶癌4例、髓样癌1例、炎性乳癌2例、腺样囊性癌2例。单病灶21例，≥2个病灶26例。已转移至骨14例、肺13例、脑6例、肝7例；腋窝淋巴结阳性27例，阴性20例。绝经28例，未绝经19例。

2.2 疗效 本组患者接受化疗2～8个周期(中位数为5个)。47例患者中CR 3例(2.13%)，PR 19例(40.43%)，SD 17例(36.17%)，PD 8例(17.02%)。总有效率为46.81%，肿瘤控制率82.98%。2.3 毒副反应 本组毒副反应主要为骨髓毒性和消化道反应，Ⅲ～Ⅳ级毒副反应分别为中性粒细胞减少(38.29%)、血红蛋白减少(6.39%)、血小板减少(21.28%)、恶心呕吐(4.26%)，其他毒副反应有便秘(25.53%)、骨痛(8.51%)，均为Ⅰ～Ⅱ级(表1)。所有不良反应予对症处理后均缓解。

表1 47例晚期三阴性乳腺癌GD方案化疗的毒副反应[例(%)]

2.4 TTP及OS 随访截至2016年5月底，1例失访，中位随访时间为36.5个月。46例患者中位TTP为8.2个月。死亡18例，中位OS为19.1个月。1年生存率为73.1%，2年生存率为45.1%。

3 讨论

TNBC的发病风险及复发转移模式均异于其他亚型的乳腺癌，对于复发或转移的乳腺癌患者的一线化疗方案，NCCN指南提出首选蒽环类联合紫杉类，而对于一线治疗失败的患者，指南中无明确推荐。

Bilici等[3]发现TNBC的基因组高度不稳定，因而推测TNBC可能缺乏DNA双链损伤修复机制。铂类药物由于能直接破坏DNA双链，被认为是对TNBC有效的化疗药物。Deng等[4]对28例TNBC应用单药顺铂进行新辅助化疗，病理完全缓解率亦可达22%。在一项Ⅱ期临床研究中，顺铂单药作为新辅助化疗方案获得了21%的完全缓解率[5]。

吉西他滨在治疗胰腺癌以及非小细胞肺癌方面突显出其重要价值。近几年来，吉西他滨也成为了治疗乳腺癌的重要药物，常用于乳腺癌紫杉类/蒽环类药物治疗失败后的解救治疗[6]。吉西他滨主要作用于DNA合成期的S期，属于细胞周期特异性药物，可阻断DNA由G1期向S期的合成。吉西他滨在体内可形成磷酸化物，并使肿瘤细胞的DNA链错配，阻止DNA合成。新辅助化疗中单药吉西他滨的有效率为25%～46%[7]。对于蒽环类和(或)紫杉类耐药的晚期乳腺癌，吉西他滨单药有效率为12%～30%，且蒽环类和紫杉类药物无交叉耐药性[8]。

在体外试验中已经证实，顺铂和吉西他滨联合用药具有协同作用，吉西他滨可以克服由于肿瘤细胞上调DNA修复基因导致的DDP耐药[9-10]。Koshy等[11]用GEM联合DDP治疗蒽环类/紫杉类耐药晚期乳腺癌患者，总反应率达50%，血液学毒性是最主要的不良反应。

本研究结果显示，吉西他滨联合顺铂的毒副反应主要为骨髓毒性和消化道反应，Ⅲ～Ⅳ级毒副反应分别为中性粒细胞减少38.29%，血红蛋白减少6.39%，血小板减少21.28%，恶心呕吐4.26%。其他毒副反应主要有便秘(25.53%)，骨痛(8.51%)，均为Ⅰ～Ⅱ级。所有不良反应予对症处理后均缓解。治疗中未出现因不良反应停止化疗病例。晚期乳腺癌多程化疗后仍可以取得42.56%有效率和78.73%的肿瘤控制率。中位TTP为8.2个月，中位OS为19.1个月，提示晚期TNBC对吉西他滨联合顺铂较为敏感。

综上所述，吉西他滨联合铂类方案治疗晚期TNBC近期效果较好，毒性反应可耐受，是蒽环类/紫杉类药物治疗失败后较好的救援方案。

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225200 江苏 扬州，扬州市江都人民医院 肿瘤内科

/通讯作者： 程 晨，男，主治医师，研究方向：肿瘤化疗，E-mail:370300203@qq.com

10.3969/j.issn.1674-4136.2016.06.018

1674-4136(2016)06-0407-03

2016-07-07][本文编辑：李 庆]