ATG-F 与OKT3 在肾移植术后急性排斥反应中的应用效果

常 征，郝俊文，张爱民

ATG-F 与OKT3 在肾移植术后急性排斥反应中的应用效果

常 征，郝俊文，张爱民

目的 探讨应用注射用兔抗人T淋巴细胞多克隆抗体（ATG－F）及注射用抗人T细胞CD3鼠单克隆抗体（OKT3）治疗肾移植术后急性排斥反应的效果、安全性和不良反应等。方法笔者所在中心施行同种异体肾移植术后对于激素冲击治疗不敏感的急性排斥患者51例，分为两组，分别给予多克隆抗体ATG－F和单克隆抗体OKT3治疗，并对治疗效果、安全性和药物的不良反应等进行统计学分析。结果ATG－F治疗28例，排斥反应逆转26例，治愈率89.3%；而OKT3抗组23例，排斥反应逆转16例，治愈率69.6%。两组结果间有显著性差异（P＜0.05）。结论OKT3和ATG－F同为抗淋巴细胞的抗体，但其针对难治性急性排斥反应的治疗效果，存在明显差异。ATG－F临床效果肯定，并且用量灵活，不良反应小。而OKT3治疗效果一般，则具有术后感染发生率增加，及白细胞减少等并发症。

肾移植；急性排斥反应；抗体

随着组织配型技术的不断进步，以及FK506、环孢素、吗替麦考酚酯等新型的免疫抑制药的使用，使得肾移植术后急性排斥反应的发生率明显降低。但是由于肾移植术后急性排斥反应是肾移植术后主要的并发症，并且对于移植肾产生较为严重的影响，是降低人肾成活率的主要原因［1］。因此在目前肾源较为紧张的状况下，如何降低急性排斥反应发生率，提高人肾的长期存活率是一项不可忽视的课题。为此，笔者回顾性研究2011年1月—2015年1月，在所在医院施行同种异体肾移植术后1个月内发生激素抵抗性急性排斥反应的51例患者，分别应用注射用抗人T细胞CD3鼠单克隆抗体（OKT3）和注射用兔抗人T淋巴细胞多克隆抗体（ATG－F）的治疗情况，对其疗效及不良并发症进行比较，报告如下。

1 资料与方法

1.1 分组情况 OKT3组23例，男18例，女5例；年龄20～46岁，平均（37.2±7.4）岁；均为首次肾移植患者；原发病为慢性肾小球肾炎20例，高血压肾病2例，多囊肾1例；急性排斥反应发生时平均尿量＜700 ml/d，平均血肌酐＞277.4 μmol/L。ATG－F组28例，男21例，女7例；年龄19～48岁，平均（34.2± 8.1）岁；均为首次肾移植患者；原发病为慢性肾小球肾炎25例，慢性肾盂肾炎1例，多囊肾2例；急性排斥反应发生时平均尿量＜700 ml/d，平均血肌酐＞335.1 μmol/L。术前群体反应性抗体均为阴性，术前两组患者在透析时间、组织配型及尸肾冷缺血时间均无统计学差异。手术方式及术后治疗方式均无明显差异。

1.2 急性排斥反应的诊断标准 （1）临床指标。排斥反应发生在肾移植术后1周至1个月之内，体重在短时间内增加2 kg以上，尿量明显减少，低比重尿，血压有不同程度升高，出现移植肾区胀痛，伴有低至中等程度发热。（2）生化指标。血肌酐较前升高，每天增高程度＞25%，贫血加重。（3）影像学检查。移植肾彩色多普勒超声提示：移植肾动脉阻力系数增高（RI＞0.7），搏动指数（PI＞1.5），移植肾血流量无明显降低。（4）肾穿刺活检。病理特点是移植物实质和小血管壁上有以单个核细胞为主的细胞浸润、间质水肿与血管损害，后期在大动脉壁上有急性纤维素样炎症。病理诊断根据Banff97诊断标准，并以Banff97ⅠA、ⅡB和Ⅱ级及Ⅱ级以上分别定为急性排斥1级、2级和3级。甲泼尼龙激素冲击治疗3～5 d，作为第一线抗急性排斥治疗，经甲泼尼龙冲击治疗总量超过3.0 g后，上述各项指标仍无明显改善的急性排斥反应即可诊断为激素抵抗性急性排斥反应［2］。

1.3 给药方法 OKT3首剂皮试阴性后，给药前静脉滴注甲泼尼龙80 mg，以预防过敏等反应。随后静脉滴注OKT3，5 mg，共5～7 d，其余抗排斥药物按剂量服用。ATG－F，每支100 mg，给药前静脉滴注甲泼尼龙80 mg，以预防过敏等反应。随后静脉滴注ATG－F，100 mg，共5～7 d，其余抗排斥药物按剂量服用。

1.4 不良反应 畏寒、发热、血象改变、CMV等病原微生物感染、骨髓抑制、胃肠道反应、血糖、肝功能、呼吸系统及心血管系统变化。

1.5 统计学处理 组间比较计数资料采用chisquare检验，计量资料采用独立样本t检验，所有数据应用SPSS13.0统计软件包进行分析。

2 结果

2.1 OKT3和ATG-F两组肾移植患者的一般情况比较 两组患者在性别组成、年龄因素等方面没有显著性差异，其中OKT3组有3位患者终止抗排斥治疗，2例因为并发严重肺部感染而停用OKT3，1例因为急性心功能衰竭而死亡。ATG－F组有1例因为严重的骨髓抑制而停用，给予升白细胞药物及停用抗排斥药物而好转。

2.2 OKT3和ATG-F对于激素抵抗性急性排斥治疗效果 利用OKT3和ATG－F分别对于发生急性排斥反应的肾移植患者进行治疗，血清肌酐降至160 μmol/L以内者，OKT3组为 16例 （69.6%），ATG－F组为25例（89.3%），两组间差异有显著性意义 （P＜0.05）；所需时间：OKT3组 （10.70±4.30）d，ATG－F组（12.10±5.50）d（P＞0.05）。见表1。

表1 肾移植术后急性排斥反应的诊治情况

2.3 OKT3和ATG-F组间不良反应的发生率统计结果 OKT3组与ATG－F组患者出现发热、寒战、微生物感染、血液系统障碍、心血管系统并发症等不良反应发生率见表2；而OKT3组1例因为急性心功能衰竭而死亡。

表2ATG-F和OKT3抗排斥治疗的并发症

3 讨论

ATG－F是针对人体T淋巴细胞表面抗原的兔抗人多克隆抗体，可预防器官移植后的急性排斥反应以及急性激素抵抗性排斥反应［3，4］。尤其对于免疫风险较高者，ATG－F标准免疫抑制方案和单次大剂量治疗方案均可减少排斥反应发生率，减少肾移植后移植物功能延迟恢复的发生［5］。ATG－F是一种高效价多克隆抗人T细胞兔免疫球蛋白制剂，具有免疫抑制活性，输注后引起T淋巴细胞衰竭［6］。

ATG－F还通过与白细胞表面的抗原结合，使得黏附分子下调或封闭，减少白细胞与内皮细胞的相互作用，从而使白细胞在内皮细胞上的滚动、黏附作用减弱［7］。通过补体介导的细胞毒作用促进淋巴组织和外周血循环中的T细胞清除；ATG－F与人类Fc受体和自然杀伤细胞结合，从而启动细胞毒性作用，使T细胞溶解破坏［8］。ATG－F与T细胞受体结合，阻断TCR与MHC呈递的第一信号传导，阻断T细胞激活所必需的第2信号传导，使得残存的T细胞处于无反应状态。

而OKT3是IgG免疫球蛋白，是通过分泌抗体的鼠B细胞与非分泌抗体的骨髓瘤细胞杂交产生的，为异种来源，全部抗体均为鼠源性。OKT3与CD3复合物中的分子量为20000亚单位结合，该亚单位是T细胞受体的内在结构，两者结合后CD3失活，T细胞失去活性，从而达到免疫抑制效果。OKT3也阻止杀伤性T细胞功能，杀伤性T细胞在急性排斥反应中发挥作用。应用OKT3时，CD3阳性T细胞消失，同时携带有其他表面标记物（CD4、CD8、CDll）的T细胞也耗竭，数天后，除CD3外，携带有CD4、CD8和CD31 I等标记的T细胞再次出现于循环，但没有功能，称为调节后细胞。本实验两组药物治疗激素抵抗性急性排斥反应效果明显，而针对肾移植术后1个月内发生的激素抵抗性排斥反应，ATG－F组的效果优于OKT3组 （P＜0.05）。其中ATG－F组的治愈率达到89.3%，而OKT3组则达到78.3%，ATG－F组的治疗效果明显优于OKT3组。并且患者的血肌酐及尿量恢复正常的时间无显著性差异。由此可以看出，针对激素抵抗性急性排斥反应一旦确诊，应当及时使用针对免疫细胞的抗体，尤其使用ATG－F后，会取得良好效果。ATG－F和OKT3等作为预防性治疗用药被广泛使用，术前诱导及术后治疗均可应用，并取得良好的效果。一方面可以减少术后排斥反应的发生率，另一方面可以提高人肾存活时间，尤其是对于高风险的肾移植患者已经成为较为常规的诱导方案［9］。但其使用仍然具有一定的风险性，如受者体内会产生相应的抗体，可能会使部分患者对于抗体产生耐受，失去再次使用的机会。另外，在使用OKT3及ATG－F期间，会明显减低受者的免疫力，从而使得受者出现感染的风险增加。严重时会导致患者出现肺部感染和泌尿系感染，白细胞减少等一系列并发症，甚至于出现生命危险［10］。

而ATG－F和OKT3的最常见的不良反应是首剂综合征，常见的有发热、寒战、头痛、肌肉痛、高血压或低血压、恶心、呕吐、腹泻、皮疹、瘙痒、呼吸困难、心律失常、脑膜炎、癫痫样发作和精神症状，少数可出现急性肺水肿。其发生原因主要在于细胞因子的释放有关。严重者则会导致肺水肿死亡。出现严重肺水肿患者在治疗前都存在着体液负荷过重现象。因此，对于术后体重超过术前3%的患者，应当及时进行血液透析，而后应用OKT3和ATG－F，有效的预防急性肺水肿的发生。并且首剂使用前应当给予激素预防，也可给予肌肉注射非那根25 mg。

由于使用OKT3和ATG－F使得患者的免疫水平明显降低，从而也会导致感染相关的并发症有多升高。例如巨细胞病毒感染，特别是肺部感染是导致肾移植术后半年内最主要的感染并发症和死亡原因［11］。本文中，使用OKT3和ATG－F的患者发生CMV等病原微生物感染的发病率，OKT3组为21.7%，ATG－F组为10.7%，因此可以粗略看出使用ATG－F的患者发生肺部感染的比例相对降低，而使用OKT3的患者则出现肺部感染的比例相对较高，因此在使用这类药物时应当根据患者的基本情况进行适当的选择。并且在使用抗体的患者，可以根据患者的体重对于肾移植的患者使用口服免疫抑制药物进行适当减量。并可在肾移植术后早期，CMV病毒高发期间，使用缬更昔洛韦等预防和治疗病毒感染。

总之，治疗激素抵抗性急性排斥反应应当根据患者一般情况选择合适的受者，并且术前可进行T淋巴细胞亚群的分析，推断患者的免疫状态，并且及时调整用量，减少并发症的发生。而一旦出现肺部感染，要加强对患者的隔离措施，同时对于各种的可疑的感染进行测定，定期做血液、尿液、大便和痰的有关微生物方面的检查，及早对患者进行治疗。

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［2016－02－16收稿，2016－03－13修回］ ［本文编辑：王 茜］

Clinical application efficacy of ATG-F and OKT3 on acute rejection following kidney transplantation

CHANG Zheng，HAO Jun－wen，ZHANG Ai－min.Department of Urology，the General Hospital of Jinan Military Command，Jinan，Shandong 250031，China

Objective To investigate the efficacy and reliability of ATG－F polyclonal antibody and OKT3 monoclonal antibody on acute rejection （AR） following kidney transplantation.MethodsThe 51 patients undergoing renal transplantation in author's center and wth acute rejection after renal transplant ation received methyprednisolone impulsing therapy but showed no effect.They were classified into two groups，and received ATG－F polyclonal antibody and OKT3 monoclonal antibody to prevent acute rejection respectively.ResultsThe rejection reversal rates in OKT3 and ATG－F group were 69.6%and 83.9%，respectively，there was significant difference（P＜0.05）.ConclusionAs the therapeutic medicine to AR after transplantation，OKT3 and ATG－F can reverse AR all very well.It can rescue some of patients from losing allograft as a result of AR.But as kind of foreign protein，OKT3 can lead to many side effects such as increasing infection rate and leucopenia.Overall，the therapeutic effect of ATG－F is better than that of OKT3.

Kidney transplantation；Acute rejection；Antibody

R692.5

A

10.14172/j.issn1671－4008.2016.08.010

250031山东济南，济南军区总医院泌尿外科（常征，郝俊文，张爱民）