微创外科时代下尿路功能重建现状与进展

廖利民 王赵霞

1中国康复研究中心北京博爱医院泌尿外科 首都医科大学泌尿外科学系 100068 北京



专 家 论 坛

微创外科时代下尿路功能重建现状与进展

廖利民1王赵霞1

1中国康复研究中心北京博爱医院泌尿外科 首都医科大学泌尿外科学系 100068 北京

下尿路功能障碍(LUTD)主要包括储尿期和(或)排尿期异常，如神经源性膀胱、急迫性/压力性尿失禁、膀胱出口梗阻等等。LUTD是产生下尿路症状的病理生理基础，严重影响患者的生活质量，甚至危及生命。临床上用以治疗LUTD的外科手术已从传统开放手术过度到微创时代，现对上述内容进行阐述。

下尿路功能障碍；下尿路功能重建；微创治疗

下尿路功能障碍(lower urinary tract dysfunction, LUTD)主要包括储尿期和(或)排尿期异常，如神经源性膀胱、急迫性/压力性尿失禁、膀胱出口梗阻等等。LUTD是产生下尿路症状(lower urinary tract symptoms, LUTS)的病理生理基础，严重影响患者的生活质量，甚至生命健康。临床上用以治疗LUTD的药物和手术都在不断探索创新，其中各种新药不断问世，外科手术已从传统开放手术进入到电刺激疗法、微创手术时代，如无张力经阴道中段尿道吊带术(tension-free vaginal tapes, TVT)、尿道中段悬吊术(TVT-O)等微创手术的盛行、骶神经调控的广泛应用，使LUTD的治疗进入了快速推广和普及时期。神经源性下尿路功能障碍(neurogenic lower urinary tract dysfunction, NLUTD)是LUTD的典型代表，是由中枢或外周神经系统病变导致的膀胱和(或)尿道功能障碍。影响支配下尿路神经的各种疾病都有可能导致NLUTD，临床表现形式取决于神经损伤的部位和程度。骶髓低级排尿中枢以上神经损伤通常导致逼尿肌过度活动(neurogenic detrusor overactivity, NDO)，临床表现为尿失禁；还常常出现逼尿肌-括约肌协同失调(detrusor sphincter dyssynergia, DSD)，使储尿期和排尿期膀胱内压力都升高。NDO、DSD和膀胱内高压往往会导致膀胱结构性损害，膀胱输尿管反流(vesicoureteral reflux, VUR)、上尿路扩张(upper urinary tract dilation, UUTD) 和肾功能不全等。因此，对于NLUTD患者应采取有效管理和治疗，以保护患者上尿路功能、改善尿失禁、提高生活质量和恢复下尿路功能[1]。

目前临床上治疗NLUTD的方法有早期神经保护和特定针对下尿路的治疗，后者包括口服药物治疗、A型肉毒毒素(botulinum toxin A, BTX-A)注射和神经调控等微创疗法、开放手术等，每种措施都有其利弊，因此探索新的治疗方式是十分必要的。随着高科技的发展和应用，微创治疗已成为21世纪医学发展的重要趋势，我们应不断创新，将新的微创技术运用于临床，使患者承受最小的创伤获得最大的疗效。近年来，国内外在该领域取得了较大的进展。

1 口服药物治疗

1.1 抗胆碱能药物

抗胆碱能药物是临床上治疗NLUTD一线用药，该药物被认为是目前治疗NLUTD最有效的药物。当前临床上治疗NDO的金标准是间歇导尿联合抗胆碱能药物，临床上可使用的此类药物包括奥昔布宁、曲司氯铵、托特罗定和丙哌维林等；这些药物疗效确切，安全性和耐受性良好。索利那新对膀胱M3胆碱能受体受体有高度选择性，因此副作用更少，但其治疗NDO患者的有效性和安全性需深入研究。我们最近随访了50名服用索利那新的脊髓损伤(SCI)NDO患者，对索利那新进行初步安全性和有效性评估，结果表明索利那新能够明显增加患者膀胱容量、减少膀胱漏尿，显著提高患者生活质量[2]。值得注意的是，当患者停止服用抗胆碱能药物后NDO立即重新出现，提示这种药物缺乏长期治疗效果。因此，选择服用抗胆碱能药物的NDO患者需终生服药，也就是说除非有效果更佳的药物问世，否则患者可能要长期忍受药物带来的副作用。

1.2 磷酸二酯酶5抑制剂

磷酸二酯酶5抑制剂(phosphodiesterase inhibitors, PDE5Is)已被证实治疗NDO有显著疗效，将来可能会成为抗胆碱能药物的替代药物或辅助药物；但是目前PDE5Is治疗NDO的临床数据尚不完善[3, 4]。

1.3 β3-肾上腺能受体激动剂

据报道，人类膀胱95%的肾上腺能受体是β3受体亚型，介导逼尿肌松弛[5]。近年来，在国外β3受体激动剂已引入临床治疗膀胱过度活动症(OAB)。其中米拉贝隆作为高选择性选择性β3受体激动剂，已被欧美国家批准用于治疗OAB[5]。米拉贝隆通过激活膀胱壁上β3受体使逼尿肌松弛，可以增加膀胱顺应性，提高膀胱储尿能力，抑制非排尿性收缩，对逼尿肌排尿性收缩无影响[6]。但是关于米拉贝隆的治疗NDO的安全性和有效性还需更多的证据支持。在中国，米拉贝隆的临床试验已经完成。其他β3受体激动剂也正在研究中[7]。将来，联合抗胆碱能药物和β3-肾上腺能受体激动剂治疗NDO可能会成为一个非常好的选择。

1.4 α-肾上腺能受体阻滞剂

α-肾上腺能受体兴奋使尿道平滑肌收缩，导致尿道内口关闭；αlA受体在男性尿道前列腺部及女性尿道的分布上占绝对优势，因此α 受体阻滞剂可降低膀胱出口阻力。应用非选择性和选择性α 受体阻滞剂对于某些NLUTD患者有效，特别是伴有膀胱出口梗阻者，能够显著降低膀胱出口梗阻、剩余尿量及自主神经反射异常[8]。非选择性和选择性α 受体阻滞剂在国内得到广泛应用。

2 微创BTX-A注射术

BTX-A已被引进临床用以治疗NDO。目前普遍认为BTX-A逼尿肌注射后，通过作用于神经末梢神经肌肉接头处，暂时性的抑制突触前膜释放乙酰胆碱，从而使膀胱平滑肌软性瘫痪。BTX-A引起持续但可逆的化学性去神经效应，大约持续9个月。逼尿肌注射BTX-A属于微创治疗，应按照术前准备的剂量均匀分布到膀胱各壁[9～11]。而相关组织病理学检查未发现注射部位发生超微结构改变[12]。目前，Botox (Allergen)已在全世界范围内推广使用。Lantox或衡力是一种国产BTX-A，由兰州生物制品研究所研发。我们已经在临床上应用Lantox治疗SCI导致NDO患者十余年，其治疗在安全性、有效性和患者耐受性方面与Botox无明显差别[13]。Lantox逼尿肌注射可以显著改善NDO患者的膀胱功能，如尿失禁明显改善及患者主观满意度提高。尿动力检查客观表明出现过度活动时的膀胱容量、最大逼尿肌收缩压、膀胱顺应性和最大膀胱容量均显著得到改善。我们还发现Lantox逼尿肌注射能够降低SCI患者尿路感染的概率[14]。我们猜测这可能与降低了膀胱压力有关。Lantox的价格仅仅为Botox 的三分之一，这无疑可以使国内乃至其他发展中国家患者有能力长期接受肉毒素治疗。关于Lantox的临床试验正在国内实施。

另外，Lantox尿道外括约肌注射可以降低尿道阻力，从而改善尿道外括约肌持续紧张或者DSD，同时可以降低NLUTD患者剩余尿量、提高排尿效率。Lantox膀胱壁注射用以治疗间质性膀胱炎/膀胱疼痛综合征的有效性和安全性也已经得以证实[15]。

3 微创神经调控疗法

1878年，Saxtorph用膀胱腔内电刺激的方法治疗无收缩膀胱而导致完全性尿潴留的患者，这是首次用电刺激治疗LUTD的报道。近年来，神经调控在神经泌尿学及功能泌尿外科领域取得重要的进展，成为目前治疗LUTD最具前景的方法之一。目前世界范围内对各种方式神经调控进行了基础和临床研究，如脊髓刺激、骶神经刺激、外周的盆神经刺激、阴部神经刺激、胫神经刺激、下肢躯体神经刺激、盆底肌和逼尿肌等效应器官刺激等，均实现了微创介入。

3.1 骶神经调节术

骶神经调节术(sacral neuromodulation, SNM)适应证包括LUTD和肠道功能紊乱，是一种得到广泛认可的可逆性微创手术治疗方式[16]。自上世纪90年代美国FDA批准SNM植入人体以来，全世界有超过20万名患者选择这种电刺激治疗并获益、并以每年1万例植入的速度递增，所缓解的症状包括急迫性尿失禁、尿频、非梗阻性尿潴留、大便失禁及其他膀胱功能障碍等。SNM的作用机制尚未完全阐明，一般认为SNM能够抑制引发不适当逼尿肌收缩的传入冲动；通过刺激传入神经恢复尿路系统兴奋和抑制信号的正常平衡关系。目前美国FDA尚未将NLUTD列入治疗适应证，但是我们研究提示SNM对于部分NLUTD患者也有较好疗效。神经系统疾病或损伤导致的LUTS表现多样，SNM可能无法缓解所有症状，因此有时候SNM仍需联合其他治疗方法[17,18]。

自从1983年Medtronic研发出第一代骶神经刺激器(InterStim)以来，该公司的骶神经刺激器在全球范围内一直占据绝大部分的市场份额。SNM在经过20多年的发展，其疗效确切、技术先进、商业成功，但是由于SNM植入装置的高昂价格，使其在发展中国家并没有得到广泛推广。为了使更多的患者受益，尤其是在发展中国家的患者，有必要研发低价格、高质量的SNM植入装置，提高市场竞争力和准入。中国作为最大的发展中国家，我们于“十一五期间”在国家科技部的支持下开始着手SNM的国产化进程，目前已有两款国产化SNM植入装置正在进行临床试验，有望很快以恰当的价格惠及国人。

3.2 阴部神经调节

阴部神经调节(pudendal neuromodulation, PNM)是一种治疗NDO的潜在可行性方法，在治疗患者排尿功能障碍方面取得满意效果。我们的动物实验结果提示刺激阴部神经能够增加SCI早期的膀胱容量[19]。慢性SCI患者，会出现膀胱过度肥厚或纤维化，膀胱顺应性明显降低。我们的研究表明当其他保守方案治疗SCI性NDO无效时应立即选择PNM。在SCI后应尽早开始PNM治疗，可以有效增加膀胱容量和延缓膀胱纤维化的进程，因此我们的研究提示SCI后应尽早给予PNM治疗[20]，这种基础研究成果也应尽快转换到临床应用中。临床上可以通过微创穿刺的方法将SNM的InterStim装置植入患者体内。

文献报道另一种PNM的微创方法，即通过穿刺将一种电池供电的微型刺激器(BION)植入阴部神经附近、刺激阴部神经来治疗急迫性尿失禁，但是该设备因某些原因研发中断[21, 22]。在国内，我们近年来利用相似技术研发了一种不含电池的新型微型刺激器(NuStim)，这种刺激器既可以刺激神经、又可刺激肌肉。NuStim是一种具有创新性的、电感控制的微型刺激器，可以持续释放微小电流。NuStim体积非常小(3 mm×10 mm)，仅需穿刺扩张器这样简单的手术工具，即可将它经皮肤植入目标神经或肌肉附近、实现真正意义上的微创治疗，NuStim由坐垫发出的无线电频率控制电刺激的发生。NuStim治疗就是对神经或肌肉进行神经调控，如刺激阴部神经治疗OAB、刺激盆底肌肉(PFM)改善压力性尿失禁(SUI)等。

NuStim治疗SUI属于创新性的微创疗法。目前临床上有多种方法治疗SUI，包括加强盆底肌功能的Kegel训练和中段尿道悬吊带术，如TVT等；其中对TVT长期并发症的报道越来越多。保守治疗方案中，Kegel训练通过加强盆底肌肌力可以有效的缓解轻中度SUI，但是很多患者难以充分收缩盆底肌肉或者持久坚持训练。基于目前临床现状，我们研发的这种无线NuStim可经皮肤植入至PFM，电刺激肌肉运动轴突使PFM产生较强的收缩，达到类似Kegel训练的效果。与传统的手术治疗相比，我们认为NuStim治疗侵入性更小、术后和长期并发症可能更少，有望显著减少轻中度SUI患者漏尿情况，也符合微创手术的发展趋势。相关临床前期研究正在本中心开展。

3.3 经皮胫神经电刺激

SNM和PNM需植入刺激器和电极，都是具有侵入性微创手术。我们最近采用自主研发的膀胱盆底康复治疗仪，将表面电极紧贴踝部，经表面电极刺激胫神经治疗SCI后NDO患者50例，分析结果表明PTNS治疗可增加有效患者膀胱容量，减少漏尿量[2]。对猫的相关研究报道，经皮胫神经电刺激(percutaneous tibial nerve stimulation, PTNS)是通过活化阿片类受体抑制OAB的。PTNS是一种微侵袭性的、安全有效和不良反应较少的治疗方法。临床上很多OAB患者药物耐受性或依从性较差，我们可以探索PTNS联合药物治疗OAB，使用引起最轻疼痛的PTNS和最小药物副作用的药物，达到最佳治疗效果。

3.4 足底电刺激

文献报道，足底电刺激(foot stimulation)可以延迟正常人的膀胱充盈感和增加膀胱容量。我们也进行了实验，验证足底电刺激这种刺激躯体神经的治疗是否可以增加膀胱扩大术后NLUTD患者的膀胱容量[23]，实验结果表明这些患者的膀胱容量平均从279.4 ml增加到361.1 ml。而对于这种无创的刺激治疗方式，临床试验容易展开。

4 尿路功能重建手术

4.1 腔镜下肠道膀胱扩大术

尿路感染、VUR和膀胱内高压这些NLUTD并发症都可能会严重影响患者上尿路功能。下尿路重建最重要的目的就是保护上尿路功能。对于严重反复泌尿系感染和膀胱输尿管反流患者，膀胱扩大术是治疗金标准。膀胱扩大以重建新的有足够容量和顺应性良好的储尿囊，从而达到扩大膀胱容量、低压储尿、防止上尿路损害的目的。肠道膀胱扩大可以选择任何肠段。其中乙状结肠最为常用，一是该肠段在解剖上接近膀胱，二是肌肉层较厚、肠腔直径较大、肠系膜丰富，能够确保膀胱扩大足够的容量且手术易操作。我们回顾性分析了2005～2011年78例肠道膀胱扩大患者资料，包括47例单独行乙状结肠膀胱扩大或者同行输尿管再植术患者。分析结果表明，乙状结肠膀胱扩大治疗NB的有效性和安全性是肯定的；同期行输尿管再植术对那些病史较长的患者明显有益。而且，膀胱扩大术后和配合间歇导尿解决了绝大多数患者反复泌尿系感染问题[24]。肠道膀胱扩大已成为治疗NLUTD的常规方法之一，截至目前我们完成超过200台开放式肠道膀胱扩大术。国内其他一些中心也正在探索在腹腔镜下行膀胱扩大术，从而使患者承受更小的手术创伤、实现手术微创化。我们最近提出两种分类：一种是基于磁共振(MRU)的上尿路扩张(UUTD)分度标准；一种是综合的全尿路功能障碍分类方法[25]。这些新的分度分类标准可以指导膀胱扩大患者的手术指征、疗效评估和随访，明确手术对上尿路功能的保护作用[26]。

4.2 组织工程膀胱扩大术

肠道膀胱扩大术长期疗效确切，但是利用患者自身胃肠道进行膀胱扩大不可避免的出现诸多并发症，如肠道分泌黏液阻塞阻塞尿路、粘连性肠梗阻、代谢障碍、结石形成、储尿囊恶变等；因此有研究者研发肠道替代材料以避免上述并发症。我们已经将组织工程技术用于动物膀胱成形术的实验中[27]，将小肠黏膜下层(small intestine submucosa, SIS)作为肠壁替代物用于制作兔膀胱扩大模型，并获得了在组织学、功能学、免疫组化以及尿动力学方面的成功。在动物研究的基础上，我们开始研发SIS生物补片用于代替肠道做膀胱扩大术[28]。我们对14例行SIS生物补片膀胱扩大术的患者进行随访，初步分析结果表明该生物补片可以显著改善NB患者膀胱功能，无代谢问题、无尿路结石形成，且很好的起到保护肾功能作用。之前有其他替代材料，如聚羟基乙酸，种或不种干细胞的支架材料，术后一段时间后会出现补片收缩，膀胱容量减小，膀胱压力又升高，使患者不得不再接受肠道膀胱扩大[28～30]。SIS材料的组织工程技术可能会为LUTD患者尿路功能重建提供潜在可行的治疗方法，并为实现腔镜下的微创手术提供了可行性。

4.3 人工尿道括约肌

人工尿道括约肌(artificial urinary sphincterm, AUS)植入是复杂性尿失禁(urinary incontinence, UI)患者，包括神经源性UI患者，进行尿路功能重建的重要治疗手段[31～33]。AUS植入可以使低膀胱出口梗阻的NB患者重新获得自主排尿的能力[33]。我们回顾分析30例接受AUS植入的UI患者情况，其中9名(30%)是神经源性UI，17例(56.7%)是外伤致括约肌损伤后尿失禁，4例(10.33%)前列腺切除术后尿失禁。1 h尿垫实验提示漏尿量明显减少，干燥率达到到46.7%。在中国，AUS植入，特别是对于神经源性UI的尿路功能重建疗效确切，这种患者的选择是与国外不同的。AUS植入的主要远期并发症有尿道萎缩、袖套侵蚀、机械故障等，出现这些并发症可能需要再次手术。

5 其他治疗新方法的探索

5.1 干细胞移植

成熟中枢神经系统是不能再产生新的神经元和神经胶质细胞的。因此，SCI所致的膀胱功能障碍似乎很难恢复；有研究报道移植的神经祖细胞或其他神经干细胞可以使损伤部位神经再生以改善膀胱功能[34]。类似研究中，干细胞被直接注射到损伤部位，这可能会加重脊髓进一步损伤的风险。因此，我们选择静脉注射骨髓基质干细胞(bone marrow stromal cells, BMSCs)。这些细胞进入大鼠静脉到达L3～L4脊髓存活至少4周后，我们发现SCI大鼠LUTD得到改善。尽管这项研究处于初步阶段，但是静脉注射BMSCs还是有可能在未来成为治疗SCI所致LUTD患者的方式之一[35]。另外，BMSCs还可以作为神经保护的药物用于神经损伤早期。

5.2 基因治疗

基因治疗已经被用来探索治疗继发于SCI的器官功能障碍，包括NLUTD。通过抑制N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体可以改善SCI大鼠DO。尿喹啉酸(KYNA)是色氨酸的终极代谢产物之一，是一种NMDA受体拮抗剂。在中枢神经系统，尿氨酸氨基转移酶(KAT)不可逆的催化色氨酸生成尿喹啉酸，在人和大鼠的神经系统主要为KATⅡ型。我们选择了KATⅡ作为治疗基因，复制缺陷疱疹病毒介导的尿氨酸氨基转移酶Ⅱ基因(HSVrd-KAT Ⅱ)注射到SCI大鼠的膀胱壁上，病毒载体(HSVrd) 沿膀胱感觉神经上行感染L6-S1背根神经节，此处KAT Ⅱ表达上调，使KYNA生成增多，从而抑制大鼠DO并提高排尿效率。同时，我们用全细胞膜片钳法检测证实了由病毒介导的KAT Ⅱ催化生成的外源性KYNA能够阻断L6～S1DRG神经元NMDA受体。因此，HSVrd-KAT Ⅱ经膀胱壁注射能够改善SCI大鼠DO机制可能是抑制了膀胱传入通路的NMDA受体[36]。我们将继续研究HSVrd-KAT Ⅱ经尿道括约肌注射是否可以降低SCI大鼠的尿道压力并改善DSD。在未来，这些基础研究成果有望转化到临床微创治疗之中去。

6 总结

LUTD的治疗是对当代医学科学和神经学的挑战。即要把握包括传统治疗手段，又要引用新的科学技术不断创新。在神经泌尿学及功能泌尿外科领域，转化医学任重而道远，我们必须要有决心克服重重阻碍。未来研究重点应在联合两种或以上的治疗方法以强化疗效，将新技术、新成果运用到临床上。微创是外科手术的发展趋势和要求，我们必须顺应趋势，努力开拓微创时代下的下尿路功能重建的未来。

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廖利民，lmliao@263.net

2016-06-20

R69

A

2095-5146(2016)05-257-06