抗癫痫药物对患者外周血叶酸及维生素B12的影响



抗癫痫药物对患者外周血叶酸及维生素B12的影响

张青川

(北京王府中西医结合医院, 北京, 102209)

关键词:癫痫；抗癫痫药物；叶酸；维生素B12；心血管疾病

癫痫是神经内科的常见病和多发病，其是由多种原因引起脑部神经元群阵发性异常放电所致的发作性运动。目前，临床上多采用抗癫痫药物(AEDs)治疗，如丙戊酸钠片、卡马西平等。部分文献[1]报道，随着AEDs的长期服用，癫痫患者的缺血性心脏病和脑血管病等血栓事件的发生率比正常人高。另有研究[2-3]证明，血浆同型半胱氨酸(Hcy)浓度的升高为血栓事件的独立危险因素，而叶酸和维生素B12是Hcy代谢过程中关键酶的辅酶，二者的缺乏可以导致Hcy水平升高。本研究探讨常用抗癫痫药物对癫痫患者外周血叶酸及维生素B12浓度的影响，现报告如下。

1资料与方法

本院神经内科2010年1月—2013年1月接收的212例癫痫患者，根据服用单一药物的不同分为德巴金组35例、丙戊酸钠组42例、奥卡西平组34例、卡马西平组38例、托吡酯组37例以及未服用AEDs组26例，同期40例健康体检人员为健康对照组。癫痫患者根据临床症状和脑电图或动态脑电图检查予以确诊。纳入标准: ① 年龄在18～50岁; ② 已确诊的癫痫患者; ③ 受试者或者家属知情同意，能够定期复查; ④ 服用单一药物的患者服药时间超过6个月。排除标准：①素食主义者或特别挑食者; ② 合并急、慢性感染，甲亢或肝炎等其他疾病者; ③ 合并心、肝、肾、脑、造血系统等严重疾病者; ④ 近 1 月内有创伤、手术者。各组患者在年龄、性别构成比等一般资料方面，差异无统计学意义(P>0.05), 具有可比性，见表1。

表1　各组患者临床资料比较

德巴金组患者给予德巴金片(赛诺菲(杭州)制药有限公司，国药准字：H20010595)口服，1片/次，2次/d；丙戊酸钠组患者给予丙戊酸钠片(湖南省湘中制药有限公司，国药准字：H43020874)口服，2片/次，2次/d；奥卡西平组患者给予奥卡西平片(Novartis Farma S．p．A，国药准字：H20080092)口服，2片/次，2次/d；卡马西平组患者给予卡马西平片(北京诺华制药有限公司，国药准字：H11022279)口服，1片/次，2次/d；托吡酯组患者给予托吡酯片(西安杨森制药有限公司，国药准字H20020555)口服，1片/次，2次/d。

所有研究对象均于8∶00～10∶00, 空腹静息状态下采集肘静脉血5 mL。其中3 mL注入试管待凝固后以4 ℃ 3 000 r/min离心，分离血清标本，-20 ℃存储；采用电化学发光免疫法测定叶酸及维生素B12浓度；全自动电化学发光免疫分析仪(Elecsys 2010型)购自于瑞士罗氏公司，试剂盒由罗氏公司配套供应，各项操作严格按试剂盒说明书进行。剩余2 mL全血，加入乙二胺四乙酸钠(EDTA-Na)抗凝，4℃ 3000 r/min离心，分离血浆标本，-20℃存储；采用荧光定量法测定血浆Hcy浓度，Hcy荧光专用检测仪(OP-162型)及其配套试剂盒购自于台湾台塑生医科技股份有限公司，各项操作严格按试剂盒说明书进行。

2结果

未服用AEDs组以及健康对照组的各项指标无显著差异(P>0.05)。德巴金组、丙戊酸钠组患者叶酸水平均在正常范围内(3.1～17.5 ng/mL), 与未服用AEDs组以及健康对照组比较，差异无统计学意义(P>0.05)；奥卡西平组、卡马西平组、托吡酯组患者叶酸水平低于正常范围，且显著低于未服用AEDs组以及健康对照组(P<0.05)。所有癫痫患者维生素B12浓度均在正常范围内(211～911 pg/mL)，奥卡西平组、卡马西平组、托吡酯组患者维生素B12浓度显著低于未服用AEDs组以及健康对照组(P<0.05)。此外，德巴金组、丙戊酸钠组患者血浆Hcy浓度与未服用AEDs组以及健康对照组比较，差异无统计学意义(P>0.05)，奥卡西平组、卡马西平组、托吡酯组显著高于未服用AEDs组以及健康对照组(P<0.05)。见表2。

表2　各组患者叶酸、维生素B12、血浆Hcy浓度比较

与未服用AEDs组相比，*P<0.05；与健康对照组相比，#P<0.05。

3讨论

文献[4-6]报道，Hcy是一种神经兴奋性氨基酸，可刺激N-甲基-D-天门冬氨酸受体致神经元损伤，Hcy的代谢主要有3条途径，其中以甲基四氢叶酸为甲基供体，以维生素B12为辅因子，再甲基化为甲硫氨酸最为主要的代谢途径；而叶酸和维生素B12浓度与血中Hcy水平呈负相关，其缺乏可以导致Hcy代谢障碍，使血中Hcy水平升高。Hcy与动脉粥样硬化等脑血管疾病关系密切，其对脑血管损害的机制主要波及血管壁、血小板和凝血因子3个方面，主要是可使血管内皮细胞的选择性通透功能发生障碍，影响血小板聚集和凝血因子活性，从而促进动脉粥样硬化和血栓形成。近年来，随着各种抗癫痫药物在临床上的广泛应用，共济失调、认知障碍等不良反应报道也时有发生，其中长期服用抗癫痫药物所导致的血栓事件也引起科研工作者的关注。有文献[7]报道，癫痫患者的缺血性心脏病和脑血管病的发生率比正常人高，而服用抗癫痫药物后维生素B12、叶酸水平的降低与血栓事件有一定的关系。

本实验通过对常用抗癫痫药物对癫痫患者外周血叶酸及维生素B12浓度的影响进行研究，发现长期服用AEDs患者外周血叶酸及维生素B12浓度降低、Hcy水平升高，进一步证实了文献报道。研究发现单用丙戊酸治疗并不引起患者Hcy升高。本研究中德巴金组、丙戊酸钠组患者叶酸水平均在正常范围内(3.1～17.5 ng/mL)，与未服用AEDs组以及健康对照组比较差异无统计学意义，考虑是由于丙戊酸钠诱导肝代谢酶的副作用相对较小所造成的。另外，有文献[8-10]报道长期服用奥卡西平可以引起Hcy水平升高，而长期服用卡马西平对患者Hcy水平影响较小。本研究中奥卡西平组、卡马西平组、托吡酯组患者叶酸及维生素B12浓度均显著低于未服用AEDs组以及健康对照组，Hcy水平显著高于未服用AEDs组以及健康对照组，考虑是由于二药影响叶酸代谢的环节和机制有所不同，故叶酸水平的变化也不相同或者与本研究样本较小有关。

临床研究[11]认为，维生素B12受肝酶代谢的影响比较大，但是本研究中丙戊酸钠为肝酶抑制剂，提示抗癫痫药物引起叶酸及维生素B12浓度变化的真正原因不完全与肝酶代谢有关。张其梅等[12]认为AEDs导致的血管性疾病的发生可能与不对称二甲基精氨酸有关，服用AEDs的癫痫

患者高Hcy血症的同时，伴有不对称二甲基精氨酸水平升高。另外，研究[13-14]发现高Hcy的原因有遗传性和后天获得性两种因素，前者以N-5，10-亚甲基四氢叶酸还原酶( MTHFR) 基因多态性常见。因此，临床上对于各种AEDs引起叶酸和维生素B12浓度变化机制值得进一步研究。

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收稿日期:2015-10-13

中图分类号:R 742.1

文献标志码:A

文章编号:1672-2353(2016)01-153-02

DOI:10.7619/jcmp.201601057