慢性间歇低氧所致高血压的中枢调控机制研究进展

索涛综述 陈国忠审校

（武汉大学人民医院呼吸内科，湖北 武汉 430060）

慢性间歇低氧所致高血压的中枢调控机制研究进展

索涛综述 陈国忠审校

（武汉大学人民医院呼吸内科，湖北 武汉 430060）

睡眠呼吸暂停综合征可以引起持续性的血压升高，但其引起血压升高的机制尚不完全清楚。目前认为中枢调控的交感神经放电活性增强在高血压形成过程中发挥重要作用。间歇低氧动物模型研究结果显示间歇低氧可以快速及持续的激活包括孤束核、终板及下丘脑室旁核在内的中枢环路影响交感神经放电活性。本文将对孤束核、终板及下丘脑室旁核在间歇低氧所致交感神经放电活性增强及高血压中的作用做一综述，进一步探讨间歇低氧所致高血压的中枢调控机制。

慢性间歇低氧；高血压；中枢调控；交感神经放电

睡眠呼吸暂停综合征是一种以睡眠中反复发生上气道阻塞和频繁呼吸中断为特征、具有严重潜在危险性的常见疾病。慢性间歇低氧(Chronic intermittent hypoxia，CIH)和睡眠结构紊乱(片段睡眠及频繁觉醒)是其主要的病理生理特征，二者通过氧化应激、炎症反应以及交感神经放电(Sympathetic nerve discharge，SND)活性增强等途径激发一系列分子生物学变化，进而损害机体器官功能并引起多种并发症[1]。大部分睡眠呼吸暂停综合征的患者伴有高血压，睡眠呼吸暂停越严重发生高血压的危险性越大，而高血压是心肌梗死及脑卒中等疾病的重要危险因素[2]。国外学者已明确将睡眠呼吸暂停综合征列为继发性高血压的主要病因之一，但睡眠呼吸暂停综合征引起持续高血压的机制尚不完全清楚。目前推测可能通过神经反射异常、体液因素、血管内皮功能损伤、炎症及血管重构等诸环节而导致高血压。其中，交感神经放电活性增强起着重要作用。

对于CIH引起交感神经放电活性增强的机制，目前的研究主要认为外周化学感受器反射起极重要作用，可能与CIH诱导的颈动脉体对缺氧的敏感性增强和长时程易化有关[3]。但CIH诱导的高血压调控除涉及外周化学感受器外，尚与中枢神经系统及体液系统有关，每种调控机制通过不同的反馈机制，参与不同范围的调节，并经心血管中枢加以整合。在CIH模型中，外周血管化学感受器传入冲动后可以激活中枢系统孤束核(NTS)神经元增强交感神经放电活性。增强的肾交感神经可以增加外周AngⅡ水平，而增加的AngⅡ可反馈作用于前脑终板的反应神经元。NTS及终板神经元的适应性改变通过反馈调节方式增强交感神经兴奋性。来自NTS及终板的兴奋性冲动在下丘脑室旁核(PVN)汇集并引起PVN的相应改变，而这些改变可以增强来自于脑干及脊髓交感神经调节神经元的信号冲动[4]。

阐述CIH的中枢调控及中枢适应非常重要，这有利于理解间歇低氧所致高血压的中枢机制进而为临床治疗睡眠呼吸暂停综合征相关性高血压提供帮助。研究已经发现了间歇低氧后部分神经调节适应性改变，这些改变可以激活并促进交感神经功能改变进而影响血压。因此，对这些调节适应机制的理解将加深我们对间歇低氧后中枢神经系统改变的认识。故本文将对中枢神经系统中的孤束核(NTS)、前脑终板、室旁核(PVN)三个区域在慢性间断低氧所致交感神经放电活性增强及高血压中的作用做一叙述。

1 间歇低氧与孤束核神经元

研究显示睡眠呼吸暂停综合征患者其下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴存在功能性改变，且孤束核儿茶酚胺(A2)神经元参与HPA轴功能改变的调节[5]。间歇低氧7 d处理后给予新的刺激大鼠外周促肾上腺皮质激素(ACTH)释放增加，处理35 d后大鼠血浆皮质醇含量亦明显增加[6]，提示间歇低氧可以提高HPA轴的功能。皮质醇除其固有功能外，还可以与后脑相互作用加强AngⅡ的中枢作用并升高血压[7]。为验证孤束核A2神经元在CIH所致高血压中的作用，研究者将腺病毒载体注入孤束核尾部，这种载体可以编码一种shRNA阻止络氨酸羟化酶(儿茶酚胺合成所需的酶)的合成，结果显示清除孤束核内的络氨酸羟化酶后可以降低间歇低氧所致的高血压，这表明间歇低氧所致的血压升高依赖于孤束核神经元内儿茶酚胺的合成；进一步的试验结果显示清除络氨酸羟化酶后还会减少PVN区FosB(交感神经放电化学反射调节有关的转录因子)免疫反应阳性神经元的数量，这表明间歇低氧可以激活NTS与PVN神经元之间的联系[8]。

慢性间断低氧期间，NTS神经元自身处于缺氧环境中，而组织缺氧可以激活NTS神经元的KATP通道。在其他中枢神经元中，KATP通道开放后可以通过降低神经元兴奋性及代谢氧耗减少缺氧的神经元损害。而在NTS神经元中，间歇低氧却通过降低KATP通道的电位幅度及KATP通道蛋白的表达进而移除对NTS神经元兴奋性的限制，提高传入冲动后交感神经放电活性[9]。目前的研究证据表明间歇低氧可以介导NTS神经元的适应性改变进而对外周化学感受器的传入冲动做出反应增加交感神经放电活性。这个改变被认为是间断低氧期间维持增强的交感神经放电活性及平均动脉压的一个重要机制。

2 间歇低氧与终板神经元

CIH可以增加前脑终板，特别是室前正中核(MnPO)、穹窿下器(SFO)及终板血管器(OVLT)等AngⅡ敏感区域FosB蛋白的表达，通过病毒载体置入抑制终板MnPO区域FosB蛋白的表达可以显著降低CIH所致的高血压[10]。抑制MnPO内FosB蛋白的表达的同时可引起PVN及RVLM内FosB蛋白表达的减少，但NTS不存在类似的反应。FosB可以调节与血压调控有关的ACE1及AT1a受体编码基因RAS基因的表达。通过侧脑室微量注射AT1受体拮抗剂氯沙坦可以降低CIH所致的高血压，同时发现氯沙坦的抗高血压作用与MnPO、PVN及RVLM内FosB蛋白表达减少有关[11]。敲除SFO内AT1a受体可以减弱皮下注射AngⅡ带来的反应，同时可以抑制间歇低氧所致高血压的形成；还可以使MnPO、PVN内FosB蛋白表达明显减少。CIH期间SFO-MnPO路径的激活可以诱导MnPO区FosB介导基因表达的上调，而这种改变可以进一步引起PVN区的神经元激活进而影响血压。

3 间歇低氧及下丘脑室旁核神经元

PVN可以整合来自孤束核上传信息及前脑终板下传信息。PVN内神经元的活动受抑制性(GABA受体介导)或兴奋性(兴奋性氨基酸受体和AT1受体介导)紧张性传入的双重调控[12]。在正常情况下，交感兴奋和交感抑制保持相对平衡，而在某些疾病状态下这种平衡被打破，引起交感神经系统过度激活。研究证实PVN参与间歇低氧后外周血管化学感受器反射所致的交感神经活性增强并且通过投射到延髓腹外侧核(RVLM)增加心肺输出[13]。与常氧对照组相比，通过使用GABA-A受体激动剂蝇蕈抑制PVN内神经元可以使间歇低氧大鼠腰椎交感神经兴奋性及平均动脉压显著下降，提示间歇低氧所致高血压的形成过程中其中枢调控涉及交感神经紧张性增加及持续的PVN内神经元活性改变[14]。

近期，有研究者研究PVN内谷氨酸能传输在CIH所致高血压中的作用。研究显示AMPA受体阻断剂对常氧组及间歇低氧组大鼠均无影响，而NMDA受体阻断剂可以降低间歇低氧组大鼠交感神经放电活性及平均动脉压。功能性研究发现间歇低氧不会增加PVN神经元的内在活性，但在PVN微量注射NMDA或接受物理刺激后可以增加交感神经放电活性，这些研究结果表明突触后适应而非内在适应在间歇低氧所致的PVN早期激活及血压升高中发挥了作用[15]。

4 间歇低氧后交感神经活性适应性改变与代谢综合征

肥胖及代谢综合征与睡眠呼吸暂停综合征及中枢性高血压有关，且睡眠呼吸暂停综合征的严重程度与有氧运动能力呈负相关，故曾有研究者认为，低运动耐力的肥胖大鼠在间歇低氧处理后应该较高运动耐力的消瘦大鼠表现出更强的血压升高反应[15]。但事实上研究者通过阻断神经节传导的方式发现交感神经放电对维持平均动脉压的作用及间歇低氧后血压的变化在两组大鼠之间并无差异；而抑制PVN神经元活性后，研究者出乎意料的发现消瘦大鼠，而非肥胖大鼠，血压下降更加明显。考虑胖瘦大鼠仅仅是代谢综合征的一个模型而非真正的代谢综合征患者，所以特别强调的是消瘦高运动耐力的大鼠其PVN内神经元活性更强可能恰好反映了它们的高代谢率。如果事实如此的话，大鼠模型CIH处理后其血压变化就并不能预测间歇低氧与肥胖之间的关联。但是，以上的研究结果还是可以提示低运动耐力并不会增加间歇低氧后交感神经放电活性及平均动脉压。

5 小 结

综上所述，CIH刺激可以引起化学感受器反射通路多个部位的神经调节适应性改变，包括从化学感受器本身到整合传入冲动的NTS，再到调节传出冲动的PVN、RVLM以及中枢环路中参与AngⅡ感受及反应调节的终板。这些部位功能性的改变共同影响交感神经放电活性导致持续性的交感神经兴奋。

CIH刺激激活外周化学感受器后传入神经冲动到达NTS，经整合再传至PVN及RVLM，通过调控交感节前神经元增强交感神经放电活性。增强的交感神经活性刺激肾脏引起外周AngⅡ增加，增加的AngⅡ反馈作用于终板进一步增加PVN内的神经元放电。CIH还可以使HPA轴的敏感性增强引起外周皮质醇含量的增加，然后通过一些目前不完全清楚的机制增加交感神经放电活性影响血压。总之，CIH过程中在中枢系统调控下交感神经放电活性增强同时伴随着脉管系统的改变共同导致了持续性的血压升高。

[1]Khayat R,Patt B,Hayes D.Obstructive sleep apnea:the new cardiovascular disease.Part I:obstructive sleep apnea and the pathogenesis of vascular disease[J].Heart Failure Reviews,2009,14(3):143-153.

[2]Dempsey JA,Veasey SC,Morgan BJ,et al.Pathophysiology of sleep apnea[J].Physiological Reviews,2010,90(1):47-112.

[3]Prabhakar NR,Peng YJ,Kumar GK,et al.Long-term regulation of carotid body function:acclimatization and adaptation[J].Advances in Experimental Medicine and Biology,2009,648:307-317.

[4]Mifflin SW,Cunningham JT,Toney GM.Neurogenic mechanisms underlying the rapid onset of sympathetic responses to intermittent hypoxia[J].Journal ofApplied Physiology,2015,119(2):1441-1448.

[5]Buckley TM,Schatzberg AF.On the interactions of the hypothalamic-pituitary-adrenal(HPA)axis and sleep:normal HPA axis activity and circadian rhythm,exemplary sleep disorders[J].The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism,2005,90(5):3106-3114.

[6]Zoccal DB,Bonagamba LG,Antunes-Rodrigues J,et al.Plasma corticosterone levels is elevated in rats submitted to chronic intermittent hypoxia[J].Autonomic Neuroscience:Basic&Clinical 2007,134 (1-2):115-117.

[7]Scheuer DA,Bechtold AG.Glucocorticoids potentiate central actions of angiotensin to increase arterial pressure[J].American Journal of Physiology—Regulatory,Integrative and Comparative Physiology, 2001,280(6):R1719-1726.

[8]Bathina CS,Rajulapati A,Franzke M,et al.Knockdown of tyrosine hydroxylase in the nucleus of the solitary tract reduces elevated blood pressure during chronic intermittent hypoxia[J].American Journal of Physiology—Regulatory,Integrative and Comparative Physiology,2013,305(9):R1031-1039.

[9]Zhang W,Carreno FR,Cunningham JT,et al.Chronic sustained and intermittent hypoxia reduce function of ATP-sensitive potassium channels in nucleus of the solitary tract[J].American Journal of Physiology—Regulatory,Integrative and Comparative Physiology, 2008,295(5):R1555-1562.

[10]Cunningham JT,Knight WD,Mifflin SW,et al.An Essential role for DeltaFosB in the median preoptic nucleus in the sustained hypertensive effects of chronic intermittent hypoxia[J].Hypertension,2012, 60(1):179-187.

[11]Knight WD,Saxena A,Shell B,et al.Central losartan attenuates increases in arterial pressure and expression of FosB/DeltaFosB along the autonomic axis associated with chronic intermittent hypoxia[J]. American Journal of Physiology—Regulatory,Integrative and Comparative Physiology,2013,305(9):R1051-1058.

[12]余孝海,李艳,丁扬,等.室旁核血管紧张素Ⅱ在慢性间歇性低氧诱发大鼠高血压中的作用及机制[J].中国药理学通报,2015,31(5): 716-720.

[13]Kc P,Balan KV,Tjoe SS,et al.Increased vasopressin transmission from the paraventricular nucleus to the rostral medulla augments cardiorespiratory outflow in chronic intermittent hypoxia-conditioned rats[J].The Journal of Physiology,2010,588(Pt 4):725-740.

[14]Sharpe AL,Calderon AS,Andrade MA,et al.Chronic intermittent hypoxia increases sympathetic control of blood pressure:role of neuronal activity in the hypothalamic paraventricular nucleus[J].American Journal of Physiology—Heart and Circulatory Physiology,2013, 305(12):H1772-1780.

[15]Coleman CG,Wang G,Park L,et al.Chronic intermittent hypoxia induces NMDA receptor-dependent plasticity and suppresses nitric oxide signaling in the mouse hypothalamic paraventricular nucleus[J]. The Journal of Neuroscience,2010,30(36):12103-12112.

Research progress on the neurogenic mechanisms of hypertension caused by chronic intermittent hypoxia.

SUO Tao,CHEN Gong-zhong.Department of Respiratory Medicine,Renmin Hospital of Wuhan University,Wuhan 430060, Hubei,CHINA

Obstructive sleep apnea hypopnea syndrome can lead to persistent hypertension,but the mechanisms are still poorly understood.The central regulation of sympathetic nerve discharge activity plays an important role in the formation process of hypertension.Related research results of models of nocturnal intermittent hypoxia(IH)indicate that IH rapidly and persistently activates a central circuit that includes the nucleus of the solitary tract(NTS),forebrain lamina terminalis and the hypothalamic paraventricular nucleus(PVN),which can influence the sympathetic nerve discharge. This brief review will focus on the findings related to the role of regions in the central nervous system that are proposed to play major roles in the sympatho-excitatory response to IH:the NTS,the lamina terminalis and the PVN.

Chronic intermittent hypoxia;Hypertension;Neurogenic mechanisms;Sympathetic nerve discharge

R544.1

A

1003—6350（2016）10—1644—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.10.032

2015-08-19)

陈国忠。E-mail：guozhongch6389@163.com