现代医学对非酒精性脂肪肝发病机制及治疗的研究进展

王一强，姜德民，张玉香

（甘肃省中医学校，甘肃 兰州 730050）



现代医学对非酒精性脂肪肝发病机制及治疗的研究进展

王一强，姜德民，张玉香

（甘肃省中医学校，甘肃 兰州 730050）

摘要：非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是指除外酒精和其他明确的损肝因素所致的以肝细胞内脂肪过度沉积为主要特征的临床病理综合征，是与胰岛素抵抗和遗传易感性密切相关的获得性代谢应激性肝损伤。近期非酒精性脂肪性肝病对人类健康的危害不断增加，因此，非酒精性脂肪性肝病是当代医学领域的新挑战。对近几年非酒精性脂肪性肝病的现代医学研究进行系统回顾，阐明现代医学治疗NAFLD的机理。

关键词：非酒精性脂肪肝；现代医学；研究进展

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是指除外酒精和其他明确的损肝因素所致的以肝细胞内脂肪过度沉积为主要特征的临床病理综合征，是与胰岛素抵抗和遗传易感性密切相关的获得性代谢应激性肝损伤。随着肥胖及其相关代谢综合征全球化的流行，非酒精性脂肪性肝病现已成为欧美等发达国家和我国富裕地区慢性肝病的重要病因，普通成人NAFLD患病率为10%～30%，其中10%～20%为NASH（非酒精性脂肪性肝炎），后者10年内肝硬化发生率高达25%。

非酒精性脂肪性肝病除可直接导致失代偿期肝硬化、肝细胞癌等外，还可影响其他慢性肝病的进展，并参与2型糖尿病和动脉粥样硬化的发病。代谢综合征相关恶性肿瘤、动脉硬化性心脑血管疾病以及肝硬化为影响非酒精性脂肪性肝病患者生活质量和寿命的重要因素。近期非酒精性脂肪性肝病（以下称非酒精性脂肪肝）对人类健康的危害不断增加，成为当代医学领域的新挑战。本文对近几年现代医学对非酒精性脂肪肝发病机制及治疗做了系统回顾，阐明了现代医学治疗NAFLD的机理。

1　发病机制

（1）胰岛素抵抗。肥胖和糖尿病患者体内普遍存在胰岛素抵抗，引起高胰岛素血症，而胰岛素可抑制线粒体的氧化，使细胞内游离脂肪酸浓度增高［1］。过量的游离脂肪酸（Free Fatty Acid，FFA）（外源性或内源性），特别是不饱和FFA在肝内积聚是NASH的发病激发因素［2］。FFA本身有细胞毒性，不仅可损伤肝细胞质、线粒体及溶酶体膜，还可通过加强肿瘤坏死因子（Tumor Necrosis Factor，TNF）等细胞因子毒性，引起生物膜损伤，导致线粒体肿胀变性和通透性增加以及肝细胞变性、坏死和炎症细胞浸润［3］。此外，目前认为FFA增加与细胞色素PIIE1（cytochromePIIE1，CYPIIE1）的高表达及脂质过氧化反应增强有一定的联系［4］。最近的研究表明，几乎所有的NAFLD患者都存在周围组织和肝脏的胰岛素抵抗（IR），而且不一定伴有糖耐量异常或肥胖，但IR的严重程度与NAFLD的病情进展相关［5］。随着研究的深入，现代学者对传统的“二次打击”学说有了新的认识，如Day等［6］认为，初次打击主要为IR。此外，IR与NAFLD的预后也可能有关。Paradis等［7］的研究显示，胰岛素通过上调集落生长因子，在NAFLD发病机制中起关键作用。

（2）氧自由基的作用。氧是生物维持活性的必要元素，但其在代谢过程中形成的中间产物——活性氧（Reactive Oxygen Species，ROS），与生物膜的磷脂、酶和膜受体相关的多价不饱和脂肪酸及核酸等大分子物质起脂质过氧化反应，结果使细胞膜的流动性和通透性发生障碍，引起细胞功能失调甚至破裂、死亡。机体在生理状态下具有完善的抗氧化机制，包括超氧化物歧化酶（SOD）等酶类和谷胱甘肽（GSH）等非酶类活性氧清除剂。现代研究证实，活性氧增多和活性氧清除剂减少是NASH的重要发病机制［8］。临床和实验证据表明，CYPIIE1在脂肪性肝病中表达增强［9］，CYPIIE1具有很强的氧化活性，是ROS的重要来源。高表达的CYPIIE1在氧化基质的同时释放大量的ROS和自由基。

（3）炎症反应。①炎性细胞因子。近来细胞因子（CK）在肝脏疾

2　治疗

（1）胰岛素增敏剂。胰岛素抵抗（Insulin Resisance，IR）与NAFLD之间存在着复杂的因果关系，IR可能参与NAFLD的发生与发展，是NAFLD形成的重要因素［13］。IR导致的脂质代谢异常是脂肪肝形成的第一次打击，改善IR的药物胰岛素增敏剂可能成为治疗脂肪肝的有效药物。

（2）抗氧化剂。在IR的基础上发生的氧化应激和脂质过氧化损伤，成为NAFLD发病中的第二次打击，从而导致肝脏炎症，阻断氧应激和脂质过氧化反应可能对脂肪性肝炎有治疗作用，因此推测抗氧化剂有可能成为治疗脂肪性肝炎的有效药物。

（3）磷酸二酯酶抑制剂。己酮可可碱（PTX）是甲基黄嘌呤的衍生物，它也是一种非选择性磷酸二酯酶抑制剂。通过抑制磷酸二酯酶活性，它可以减少环磷酸腺苷的降解，提高细胞内环磷酸腺苷浓度。但多个研究结论显示，研究者对于PTX是否能抗NAFLD纤维化各持己见。

（4）减肥药。肥胖是NAFLD的重要发病因素，身体质量指数（Body Mass Index，BMI）是衡量是否肥胖的重要指标。当BMI＞24 kg/m2时，脂肪肝的发生率为20.9%；当BMI＞26 kg/m2时，脂肪肝发生率增至42.9%；而当BMI＞28 kg/m2时，脂肪肝发生率达到90%～100%。Musso和Shyangdan等［14-15］对NAFLD治疗方法所做的系统回顾中指出，减轻体重是唯一被证明有效的治疗非酒精性脂肪肝的方法。

（5）降脂药。至今我国尚缺乏高脂血症和NAFLD自然史及其影响因素长期随访的队列研究资料，高脂血症和NAFLD的诊治既是当前基础和临床研究的热点也是难点，许多机制问题亟待阐明［16］。现有研究表明，高脂血症是发生NAFLD的重要危险因素，NAFLD也常出现血脂异常，大约70%的NASH患者合并血脂异常［17］，因此，改善血脂异常是治疗脂肪肝的重要目标之一。

3　结语

综上所述，非酒精性脂肪肝发病机制具有多样性，并且可以通过炎症的发生以及线粒体功能障碍而引发病变，但目前在临床治疗此类疾病时，还缺乏比较有效的方案和药物。对于NAFLD的治疗，也应当坚持预防为主，遵从早发现、早治疗的原则。对非酒精性脂肪肝检测手段的发现及研究，将进一步为临床深入治疗本病以及新药的研发提供有效的理论依据。另外，NAFLD的治疗应当在临床基础治疗的原则上，根据疾病的不同病理状态去选择相应的药物治疗，若患者伴有高脂血症，则应在基础治疗的同时用一些降血脂药物配合治疗，若患者肝功能损害较明显时，则应选择肝细胞保护剂和抗氧化剂等相关药物配合治疗。同时，选择药物应慎重，尽量避免或减小药物的副作用，以免进一步加重肝损害。

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中图分类号：R575.1

文献标识码：B

文章编号：1671-1246（2016）12-0144-02

基金项目：甘肃省中医药管理局2015年课题资助项目（GZK-2015-7）病中的作用已受到密切关注，从肝细胞脂肪变性到脂肪性肝炎、肝纤维化及肝硬化的进展中，CK都起重要作用［10］。参与肝脏疾病的致炎CK很多，主要有TNF-α"、IL-1、IL-2、IL-18等［11］。②肠源性内毒素血症。近年来有研究发现，在NASH患者中，内毒素血症也有较高的发病率，血浆中HDL具有强大的灭活内毒素的作用，NASH伴有的低HDL血症可能有助于其肠源性内毒素血症的发生。鉴于NASH与酒精性肝炎在病理学上的相似性，推测肠源性内毒素参与NASH的发病［12］。