右美托咪定对体外循环手术患者的肺保护作用

米颖，秦再生，欧阳铭文

(南方医科大学南方医院麻醉科，广东 广州 510515)

右美托咪定对体外循环手术患者的肺保护作用

米颖，秦再生，欧阳铭文

(南方医科大学南方医院麻醉科，广东 广州 510515)

目的 探讨右美托咪定在体外循环手术中对肺的保护作用。方法 选取2013年1月至2015年11月在我院心胸外科择期全麻下行心脏瓣膜置换术的患者86例，随机分为观察组和对照组各43例。两组患者均采用相同的麻醉方法，在麻醉开始诱导前10 min，观察组在对照组基础上，静脉持续泵入负荷剂量右美托咪定0.8 μg/kg，后以0.6 μg/(kg·h)的速度维持至术毕。分别对麻醉诱导前(T0)、CPB前(T1)、术毕关胸后5 min(T2)、术后12 h (T3)、术后48 h(T4)采集两组患者的动脉血4 mL进行血气分析并计算肺泡-动脉氧分压差(AaDO2)、氧合指数(OI)、呼吸指数(RI)，同时测定血清中SP-A、TNF-α、IL-6的水平。结果 两组患者的性别、年龄、体重、手术类型、体外循环时间、主动脉阻断时间等方面比较差异均无统计学意义(P＞0.05)；观察组患者术后机械通气时间和ICU停留时间低于对照组(P＜0.05)。两组患者各时间点与T0比，T2、T3时AaDO2、RI均升高(P＜0.05)，T1、T2时OI均下降(P＜0.05)，T4时差异无统计学意义(P＞0.05)，观察组AaDO2、RI在T2、T3时低于对照组(P＜0.05)，观察组的OI在T2、T3时高于对照组(P＜0.05)。两组患者各时间点与T0比，T1时SP-A、TNF-α、IL-6差异无统计学意义(P＞0.05)，T2、T3时SP-A、TNF-α、IL-6水平均升高(P＜0.05)，观察组SP-A、TNF-α、IL-6在T2、T3时低于对照组(P＜0.05)。结论 体外循环手术中给予右美托咪定进行药物干预，能够有效抑制炎症反应，改善患者的肺功能，降低急性肺损伤的发生率，加快心脏手术患者术后转归。

体外循环；肺保护；右美托咪定；麻醉；炎症

右美托咪定(dexmedetomidine，DEX)作为一种新型麻醉辅助用药，具有剂量依赖性镇静、镇痛、抗焦虑、抑制交感等作用，由于其效果优于可乐定，目前广泛应用于临床麻醉和重症监护病房。近年来大量的临床和基础研究显示，右美托咪定对于人体的脑、心脏、肾以及肺等器官具有保护作用[1-3]。体外循环(cardiopulmonary bypass，CPB)是心脏外科手术得以成功进行的良好保障，随着体外循环的进行，机体内环境将发生很大变化，主要原因包括血液与非生理管道的体外循环装置接触后导致血液成分的破坏、组织器官的缺血一再灌注损伤及暴露于其他非生理状态之中比如血液稀释、低温和非脉动性血流等，这些变化造成了非生理状态及其他介导因素的激活，导致机体各组织器官受到不同程度的损害，其中肺功能损伤是心脏手术后最常见的并发症之一。CPB后肺损伤会导致患者呼吸力学变化、肺顺应性降低及低氧血症等，而这些并发症对于体外循环手术后患者来说有可能是致命的，同时延长患者的住院时间、增加治疗费用、降低患者生存率。CPB所致肺损伤的病理生理过程十分复杂,目前尚不能避免CPB相关性肺损伤的发生，尽管学者们已研究出多种肺保护措施,但效果尚不理想。近年来对肺保护的热点研究方向主要有肺动脉灌注、肺通气及药物干预等方法。已有研究证实，体外循环手术中应用右美托咪定对患者脑、心脏、肾等器官有一定的保护作用，但关于其对体外循环手术患者肺部的保护作用研究较少，基于此，本文给予右美托咪定对体外循环手术的患者进行药物干预，研究其在体外循环手术中可能的肺保护作用，为有效防治CPB相关性肺损伤提供一定的参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2013年1月至2015年11月在我院心胸外科择期全麻下行心脏瓣膜置换术患者86例，采用随机数字表法分为观察组和对照组各43例。86例患者中男性44例，女性42例；年龄19～67岁，平均(41.26±11.23)岁；按照美国纽约心脏病学会(NYHA)心功能分级，Ⅱ级31例，Ⅲ级55例；术前肝、肾、肺各项指标未见明显异常，左室射血分数≥40%；所有患者近1个月内未发现心肌梗死等严重心脑血管事件；排除有恶性肿瘤和免疫性疾病患者以及右美托咪定禁忌证者。本研究已获本院伦理委员会通过，所有患者及其家属当面签署知情同意书，两组患者在年龄、性别、体重等方面比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性，见表1。

表1 两组患者的基本资料比较(±s)

表1 两组患者的基本资料比较(±s)

组别 年龄(岁)性别(男/女，例)体质量(kg)观察组(n=43)对照组(n=43) t/χ2值P值41.26±11.23 41.02±10.22 0.104 0.918 26/17 28/15 0.199 0.153 61.36±9.46 60.95±9.32 0.655 0.879

1.2 麻醉方法与体外循环方法

1.2.1 麻醉诱导前准备工作 患者入室后用飞利浦M8005A组合式患者监护仪(德国，Philips Medizin Systeme Boeblingen GmbH)进行常规监测[心率(HR)、无创血压(NIBP)、指脉氧饱和度(SpO2)、呼吸(RR)]，采用Vista数量化脑电监测仪(美国，Aspect公司)监测BIS值。左上肢开放一条粗大的静脉通路，局麻下行左侧桡动脉穿刺置管，右侧颈内静脉穿刺置后分别连接一次性压力传感器行有创监测[动脉血压(ABP)、中心静脉压(CVP)、连续心排量]、温度监测(鼻咽温、肛温)。

1.2.2 麻醉诱导方法 咪唑安定0.1 mg/kg、芬太尼10µg/kg、顺式阿曲库铵0.2 mg/kg，丙泊酚使用Orchestra麻醉工作站(德国，Fresenius Kabi)靶控输注(target controlled infusion，TCI)，诱导开始设定丙泊酚血浆靶控浓度(Cp)为1.5～3.0µg/mL(选择Marsh模型)，同时根据患者对药物的反应和循环变化调整丙泊酚Cp，待BIS值＜60，肌松药物起效后，可视喉镜引导下经口给予气管插管，连接麻醉机给予机械通气，设定呼吸参数[潮气量(VT)8～10 mL/kg、RR 12～16次/min、吸呼比(I:E)1:2、氧浓度(O2%)60%～80%]，同时根据呼气未二氧化碳(PETCO2，35～40 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa)调整呼吸参数。

1.2.3 术中麻醉管理 切皮前、剧胸骨前及CPB前分次给予芬太尼10µg/kg，间断追加顺式阿曲库铵，气管插管后根据血流动力学和BIS变化，调整丙泊酚Cp为2.0～3.0µg/mL，丙泊酚持续泵入至手术完成，BIS值维持在35～45，适时启用血管活性药物维持循环稳定。

1.2.4 体外循环 给予复方氯化钠注射液500 mL、聚明胶肽注射液1 500 mL，5%碳酸氢钠250 mL、20%甘露醇250 mL等进行预充，中度血液稀释后红细胞压积维持在25%～30%，浅低温鼻咽温(28℃～32℃)，应用4:1冰晶体停跳液灌注保护心肌。维持平均动脉压(MAP)在60～80 mmHg，灌注流量50～80 mL/(kg·min)。通过CPB机的变温器来调节血液温度，血液温度到37℃左右停止复温。两组患者术中和术后根据循环及BIS变化，均以持续泵入肾上腺素、去氧肾上腺素、多巴酚丁胺、硝酸甘油等维持血流动力学稳定。

1.2.5 分组处理 将1支200 μg/2 mL的右美托咪定(产品批号：15082132，江苏恒瑞医药股份有限公司)加入48 mL 0.9%的生理盐水中稀释成50 mL溶液(浓度4 μg/mL)，两组患者均采用同样的麻醉方法，在麻醉诱导开始前10 min，观察组给予静脉持续泵入负荷剂量右美托咪定0.8 μg/kg，之后以0.6 μg/(kg·h)的速度持续泵入至手术完成，对照组不予以处理。

1.3 观察指标与检测方法

1.3.1 基本资料采集 记录两组患者年龄、性别、体重、手术类型、体外循环时间、主动脉阻断时间、术后机械通气时间和ICU停留时间。

1.3.2 血液标本采集与检测 两组患者分别于麻醉诱导前(T0)、CPB前(T1)、术毕关胸后5 min(T2)、术后12 h(T3)、术后48 h(T4)5个时间点经桡动脉采血标本4 mL，抽取其中1 mL动脉血，采用CCX血气分析仪(美国，NOVA Biomedical公司)进行血气分析并计算出肺泡-动脉氧分压差(AaDO2)、氧合指数(OI)、呼吸指数(RI)数值。剩余3 mL血标本以3 000 r/min的速率进行离心(10 min)分离出血浆，取出上清液，放置于-80℃深低温冰箱保存待测。运用酶联免疫分析法(ELISA)对血清肺表面活性物质相关蛋白(pulmonary surfatcant-associated protein A，SP-A)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor，TNF-α)、白介素-6(interleukin-6，IL-6)水平进行测定。

1.4 统计学方法 应用SPSS22.0统计软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差(±s)表示，两样本均数比较采用独立样本t检验，多样本均数比较采用完全随机设计方差分析，多样本的两两比较采用SNK-q检验，计数资料采用χ2检验，以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者的手术及相关情况比较 所有患者均顺利完成手术，无一例死亡，麻醉过程平稳，痊愈后出院。两组患者的手术类型、体外循环时间、主动脉阻断时间等方面比较差异均无统计学意义(P＞0.05)。观察组患者术后机械通气时间和ICU停留时间均短于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)，见表2。

表2 两组患者的手术及相关情况比较(±s)

表2 两组患者的手术及相关情况比较(±s)

注：MVR，二尖瓣置换手术；AVR，主动脉瓣置换；DVR，双瓣置换。

组别观察组(n=43)对照组(n=43) t/χ2值P值手术类型(MVR/AVR/DVR，例) 22/15/6 23/16/4 0.455 0.797体外循环时间(min) 96.25±21.25 97.36±22.01 0.238 0.813主动脉阻断时间(min) 56.23±16.52 58.24±17.33 0.551 0.583机械通气时间(h) 15.38±4.25 26.68±4.22 12.372＜0.01 ICU停留时间(h) 39.65±2.64 47.71±3.92 11.183＜0.01

2.2 两组患者的呼吸功能参数比较 两组患者在T0～T4五个时间点的AaDO2、OI、RI比较见表3。两组患者AaDO2比较，T1、T2、T3时两组患者AaDO2水平均升高，与T0比较差异有统计学意义(P＜0.05)，T4与T0差异无统计学意义(P＞0.05)；观察组与对照组T0与T1时差异无统计学意义(P＞0.05)，T2、T3、T4时观察组AaDO2低于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)。两组患者OI比较，T1、T2时两组患者OI水平均下降，与T0比较差异有统计学意义(P＜0.05)，T4与T0差异无统计学意义(P＞0.05)；观察组与对照组比较，T0、T1、T4差异无统计学意义(P＞0.05)，T2、T3时观察组高于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)。两组患者RI比较，T2、T3时两组患者RI水平均升高，与T0比较差异有统计学意义(P＜0.05)，T1、T4与T0差异无统计学意义(P＞0.05)；观察组与对照组相比，T0、T1、T4差异无统计学意义(P＞0.05)，T2、T3时观察组低于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)。

表3 两组患者呼吸功能参数AaDO2、OI、RI比较(±s)

表3 两组患者呼吸功能参数AaDO2、OI、RI比较(±s)

注：与对照组比较，aP＜0.05；与T0比较，bP＜0.05。

分类AaDO2观察组(n=43)对照组(n=43) t值P值OI观察组(n=43)对照组(n=43) t值P值RI观察组(n=43)对照组(n=43) t值P值T0T1T2T3T4F值P值32.52±31.41 33.00±31.52 0.071 0.940 157.55±15.61b163.52±19.28b1.578 0.118 178.55±24.21ab219.64±28.55b7.216＜0.01 143.22±24.21ab174.66±22.84b6.194＜0.01 22.00±18.56ab36.22±13.26 4.092＜0.01 1 018.197 1 312.484＜0.01＜0.01 487.65±53.43 483.21±54.81 0.387 0.703 436.77±39.14b425.64±35.32b1.384 0.170 421.76±50.32b395.57±46.85ab2.498 0.014 484.83±51.55 422.65±49.64ab5.694＜0.01 485.58±54.65 486.78±53.45 0.103 0.928 520.956 586.063＜0.01＜0.01 0.52±0.22 0.53±0.21 0.224 0.825 0.53±0.35 0.55±0.18 0.326 0.741 0.70±0.12ab0.78±0.16b2.623 0.01 0.59±0.20ab0.69±0.18b2.437 0.017 0.49±0.22 0.56±0.23 1.438 0.151 35.414 74.983＜0.01＜0.01

2.3 两组患者的血清指标比较 两组患者在T0～T4 5个时间点SP-A、TNF-α，IL-6指标比较结果见表4。两组患者SP-A比较，T1与T0比较差异无统计学意义(P＞0.05)，T2、T3、T4时水平均升高，与T0差异有统计学意义(P＜0.05)；与对照组比较，T0、T1时差异无统计学意义(P＞0.05)，在T2、T3、T4时观察组低于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)。两组患者TNF-α、IL-6比较，T1、T4与T0比较差异无统计学意义(P＞0.05)，T2、T3时均升高(P＜0.05)，与T0比较差异有统计学意义(P＜0.05)；与对照组比较，T0、T1、T4时差异无统计学意义(P＞0.05)，T2、T3时观察组低于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)，T4时差异无统计学意义(P＞0.05)。

表4 两组患者血清指标SP-A、TNF-α，IL-6比较(±s)

表4 两组患者血清指标SP-A、TNF-α，IL-6比较(±s)

注：与对照组比较，aP＜0.05；与T0比较，bP＜0.05。

分类SP-A观察组(n=43)对照组(n=43) t值P值TNF-α观察组(n=43)对照组(n=43) t值P值IL-6观察组(n=43)对照组(n=43) t值P值T0T1T2T3T4F值P值61.75±10.30 60.59±9.78 0.537 0.592 66.24±11.25 69.99±10.45 1.601 0.113 168.57±22.45ab219.31±32.99b8.338＜0.01 284.65±47.57ab365.29±38.64b8.628＜0.01 106.37±28.35ab144.02±21.21b6.973＜0.01 1 233.787 2 663.392＜0.01＜0.01 135.45±15.45 134.22±14.58 0.379 0.705 140.79±17.85 140.97±25.55 0.038 0.970 244.69±28.98ab286.21±17.75b8.012＜0.01 174.89±12.62ab204.66±14.25b10.259＜0.01 136.19±16.96 138.25±15.96 0.580 0.563 863.137 1 645.946＜0.01＜0.01 43.66±5.84 43.27±5.58 0.317 0.752 45.25±4.58 45.27±5.55 0.027 0.978 85.55±5.68ab99.44±4.45b12.62＜0.01 58.23±6.31ab68.25±6.66b7.163＜0.01 45.69±5.21 45.26±4.11 0.424 0.672 1 338.563 2 458.546＜0.01＜0.01

3 讨 论

CPB是心脏直视手术不可或缺的辅助手段，随着CPB手术的进行，将打破人体正常的生理状态，导致机体各组织器官受到不同程度的损伤，其中肺损伤是最常见的的并发症之一，这可能与其特殊的解剖结构和双重血液供应有关。CPB相关性肺损伤机制十分复杂尚不明确，目前主要认为是由于CPB过程中血液与人工管道表面接触所引发的全身性炎症反应、组织器官缺血一再灌注损伤、低体温、CPB时间、术后低心排、内毒素侵入血液循环等因素，导致机体触发了细胞因子、氧自由基、补体等大量炎症介质的激活和释放，引起机体发生一系列炎症级联反应。肺损伤是体外循环后全身炎症反应在肺部的表现，CPB后几乎所有患者均有不同程度肺功能减退，给患者术后的健康的恢复、转归和经济负担带来了一定程度的影响，其中部分患者肺部受到严重损伤可能发展为急性呼吸窘迫综合征(ARDS)甚至呼吸衰竭，患者住院死亡率将明显升高。如何减轻或消除CPB肺损伤，提高患者生存质量，尚缺乏有效的预防及治疗手段[4]。目前肺保护的主要策略是减轻体外循环后的全身炎症反应和减轻或避免肺的缺血再灌注损伤，其中适时给予药物干预炎症反应，对减轻和预防术后肺损伤具有重要意义。

右美托咪定是一种新型α2肾上腺素能受体激动剂，于1999年首次应用于临床，并在重症患者中应用，而后应用范围不断扩展[5]，通过抗交感、抑制细胞凋亡、抑制氧化应激反应及炎性介质等多种途径对重要组织器官(心、脑、肾脏、肝脏)和肺脏发挥保护作用[6]。近年来大量的临床和基础研究发现，右美托咪定具有抑制炎症反应和减轻缺血-再灌注损伤作用，对CPB相关性肺损伤可能起到保护作用。右美托咪定能直接调节免疫细胞功能，其机制可能为突触后受体激活后，降低交感神经活性，抑制手术刺激引起的交感神经系统兴奋，降低机体的应激反应，避免炎症因子的过度释放[7]。Sabders等[8]的临床研究表明右美托咪定具有优越的抗炎性作用，可以增强巨噬细胞作用、抗细胞凋亡，不影响中性粒细胞的趋化吞噬作用，不影响超氧阴离子的产生，还能够保持手术及全麻后自然杀伤细胞的活性，限制降低内毒素所导致的炎症反应，减少TNF-α和IL-6的水平。Yang等[9]也通过动物实验证实右美托咪定可抑制肺通气性损伤炎性因子的释放。右美托咪定对肺缺血-再灌注损伤具有保护效应，其机制与稳定血流动力学、抑制炎性反应、减少膜脂质过氧化反应有关[10]缺血一再灌注损伤中肺部血液分不均，导致缺血性肺损伤，右美托咪定可使体外循环期间血压维持稳定并可降低肺血管阻力及肺动脉压，改善肺部血液供应，促进修复肺损伤[11]。

本研究显示体外循环开始后血浆中SP-A、TNF-α、IL-6水平升高同时伴有AaDO2、RI增高及OI的下降，这些与肺损伤相关指标的变化说明体外循环过程中导致的肺损伤是不可避免的。观察组SP-A、TNF-α、IL-6水平和AaDO2、OI、RI各指标均优于对照组(P＜0.05)，说明观察组肺功能受损情况比对照组轻，由此可见CPB中给予右美托咪定进行预处理，虽不能完全消除围术期体外循环手术患者的肺损伤，但可以通过抑制炎症反应，改善肺缺氧缺血状态，保护肺屏障功能，从而减轻患者的肺损伤，改善呼吸功能，进一步提示右美托咪定对体外循环导致的肺损伤具有一定保护作用。

综上所述，体外循环手术中给予右美托咪定，能够抑制患者的炎症反应，改善患者的的肺功能，降低急性肺损伤的发生率，对患者的肺功能起到保护作用，使其在体外循环手术中有较好的应用价值，有利于患者的早期恢复。

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Lung-protective effects of dexmedetomidine among patients receiving cardiopulmonary bypass surgery.

MI Ying, QIN Zai-sheng,OUYANG Ming-wen.Department of Anesthesiology,Nanfang Hospital,Southern Medical University, Guangzhou 510515,Guangdong,CHINA

Objective To investigate the lung-protective effects of dexmedetomidine in cardiopulmonary bypass surgery.Methods Eighty-six patients receiving cardiac valve replacement under the general anesthesia in our hospital from January 2013 to November 2015 were selected and randomly divided into observation group and control group,with 43 patients for each group.Two groups had the same anesthesia methods.For the observation group,dexmedetomidine were continuously pumped into vein with the loading dose of 0.8 μg/kg,ten minutes before introduction of general anesthesia,and then the speed was adjusted to 0.6 μg/(kg·h)to the end of surgery.4 mL-arterial-blood samples were taken from each group to do the blood gas analysis and to get the value of alveolar-arterial oxygen difference(Aa-DO2),oxygen composite index(OI)and respiratory index(RI)at different times of before induction of anesthesia(T0), before cardiopulmonary bypass(T1),5 min after sternal closure(T2),12 h and 48 h after operation(T3,T4),while serum concentrations of SP-A,TNF-α and IL-6 were tested at the same time.Results There was no significant difference of age,sex,body weight,type of operation,cardiopulmonary bypass time,aortic occlusion time and blood loss between the two groups(P＞0.05).But the time of mechanical ventilation and the time of staying in ICU of the observation group was obviously lower than the control group(P＜0.05).Compared with T0 in the two groups,AaDO2,RI of T2 and T3 showed a increasing trend(P＜0.05),while OI of T1 and T2 showed a decreasing trend(P＜0.05)and no significant difference was found at T4(P＞0.05).Comparing the two groups,AaDO2,RI at T2,and T3 of the observation group was lower than that of the control group(P＜0.05),and OI at T2,and T3 of the observation group was higher than that of the control group(P＜0.05).Compared with T0 in the two groups,there was no significant difference of SP-A,TNF-α,IL-6 between T1 and T0,but SP-A,TNF-α,IL-6 of T2 and T3 showed a increasing trend(P＜0.05)and SP-A,TNF-α,IL-6 at T2 and T3 of the observation group was significantly lower than that of the control group.Conclusion Dexmedetomidine given in the cardiopulmonary bypass operation can effectively inhibit inflammation response,improve lung function,reduce the incidence of acute lung injury and speed up the postoperative outcome of patients undergoing cardiac surgery.

Cardiopulmonary bypass;Lung protection;Dexmedetomidine;Anesthesia;Inflammation

R65

A

1003—6350（2016）17—2786—05

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.17.012

2016-03-12)

秦再生。E-mail：qzsmzk@163.com