慢性应激与大脑海马神经再生的关系

任 双，吴高峰，胡建民

(沈阳农业大学，辽宁沈阳 110866)



慢性应激与大脑海马神经再生的关系

任 双，吴高峰，胡建民*

(沈阳农业大学，辽宁沈阳 110866)

当今社会压力的增大，伴随的相关疾病逐年增多，机体生理与心理疾病应得到高度重视。慢性应激可导致大脑海马神经再生障碍，这是引发学习记忆能力减退，诱发抑郁症、阿尔海茨默症等神经退行性疾病的主要原因之一。论文主要阐述慢性应激通过改变神经递质、激素的释放，炎性因子的产生，神经营养因子、生长因子的表达，以及改变相关信号通路而影响海马神经再生。从而分析慢性应激与损伤神经元再生的关系，对海马神经再生的影响，旨在为防治神经退行性疾病相关药物的研发提供科学依据。

慢性应激；海马；神经再生；神经递质

慢性应激可导致机体神经内分泌和心理的变化，属于机体对应激做出的非特异性应答的身心反应过程，产生病理生理学反应，间接导致临床上各种疾病的发生，机体调节机制的改变离不开机体各系统的参与、环境的综合因素、表现形式的多样性[1]。慢性应激可引起生物体内环境紊乱，从而导致焦虑恐惧和行为异常，引起抑郁症等疾病的发生。抑郁症主要表现为发生率高、死亡率高、危害力极强，无助性绝望和记忆功能衰退为主要临床特征。随着发病率的急剧增加引起了人们广泛的关注，但相关的病理机制尚不明确，复杂多样，还有待进一步研究[2]。

1 慢性应激对学习记忆能力及情绪的影响

慢性应激所导致的非特异性反应是周围环境的刺激和改变引起的，刺激的强弱对于不同机体反应也会有所不同，适度的刺激会提高学习记忆能力，长时间的慢性应激刺激会超出机体承受的范围，对类似于抑郁性疾病的遗传性易感个体甚至可能会是严重的危险因素，不利于学习和记忆能力。作为中枢神经系统中重要脑区海马组织，与学习记忆密切相关，可以联合学习中的情绪反应、肌肉系统反应以及陈述性记忆的形成，慢性应激会损伤海马组织，大脑中的分子和细胞变化最终导致海马结构与功能发生改变。研究提示,慢性应激可致海马体积减少的一个可能原因是神经元丢失[3]，慢性不可预知性应激会使齿状回(dentate gyrus，DG)神经递质谷氨酸含量增强，通过转录调控结合钙通道，增强易脆性海马细胞的死亡。大脑DG区和CA1区的改变，同时神经元数目的减少和结构的变化，神经递质的改变，激素含量的变化都有可能引发抑郁[4]，致其空间学习记忆能力显著降低[5]。

2 慢性应激对海马神经再生的影响

大脑海马神经再生机制复杂，受外界环境，内分泌，神经药理学等方面影响。慢性应激通过改变神经递质、激素的释放，炎性因子的产生，神经营养因子、生长因子的表达，并可通过改变相关信号通路而影响海马神经再生。

2.1 慢性应激对神经递质的调节

机体在外界多种应激刺激影响下，改变体内稳态环境。慢性应激的强度和持续时间等不良环境都会使生物体的精神状况受到影响,目前也有对肿瘤的治疗过程中考虑慢性应激导致的抑郁症来减小死亡率，从而为开发治疗癌症药物作为参考[6]。海马神经元损伤过程离不开谷氨酸的转运、谷氨酸受体亚型，氧自由基的流动，细胞的程序性死亡和神经的自我保护相互作用。从生物学角度来看，神经元损伤可能会导致严重的抑郁症。脑内含量高、兴奋性神经递质——谷氨酸，在慢性应激条件下会激活其受体，使相应的通道破坏，钙离子内流增加从而导致神经细胞损伤。因而，慢性应激可通过影响机体内的谷氨酸及其受体NMDA活性影响神经再生[7]。

海马中5-HT含量约占五分之一，通过突触与神经元之间相互联系，以弥散型方式远距离发挥作用。由于5-HT自身受体的不同而具备的药理学作用，其所支配的区域扩展到大脑的不同皮质区，包括小脑和海马区。研究证实，5-HT与其受体结合会抑制细胞膜上的K+外流，膜电位发生变化，谷氨酸及其受体通道开放，保持膜电位平衡抑制过量谷氨酸诱导钙离子内流作用[8]，使海马神经元不受损伤。慢性应激也会导致海马的5-HT系统平衡失调，5-HT及其受体水平下降，促进Ca2+内流造成神经元损伤抑制神经再生。

2.2 慢性应激对激素水平的调节

环境条件发生剧烈变化时，机体内肾上腺素、去甲肾上腺素分泌大量增加，可提高中枢神经系统兴奋性，以增强机体内外环境之间进行斗争能力。慢性不可预知性应激会使下丘脑-垂体-肾上腺轴 (hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA)功能紊乱，HPA轴与神经内分泌网络密切相关，参与负反馈调节，对维持机体内环境起重要作用[9]。应激期间糖皮质激素分泌增多，具体表现以促糖皮质激素昼夜节律紊乱、皮质醇分泌性亢进[10]，造成神经元损伤，从而导致与海马萎缩有关抑郁症的发生。糖皮质激素(glucocorticoids，GC)参与机体各个器官、组织、系统的物质代谢和发育。慢性应激刺激会使机体GC分泌增多，对神经再生有抑制作用，海马参与应激反应和HPA轴的调节，改善机体在应激环境下HPA轴异常活动[11]。海马是HPA轴的高级调控中枢参与调节作用，海马神经损伤后伴随应激刺激会使HPA轴活动增强，表明海马作为HPA轴负反馈调节的靶点，维持体内激素水平的恒定。慢性应激有利于记忆的形成，前提是与有关于学习的应激环境密切联系在一起，产生效果的小部分是由皮质类固醇激素介导，皮质醇与刺激共同作用使海马CA1区突触活动增强。通过行为学观察，适度的应激和皮质类固醇激素可增强学习和记忆能力[12]。

2.3 慢性应激对炎性因子的调节

慢性应激所引起的疾病与神经-内分泌-免疫系统密切相关，而脑内白细胞介素-1β(IL-1β)、肿瘤坏死因子(TNF-α)作为重要介导物质也参与其中。从目前的研究水平来看，治疗抑郁症患者的特效药大多依据IL-1β相关调节机制来研发。慢性应激导致HPA轴功能活动改变，其中包括肿瘤坏死因子(TNF-a)和细胞因子IL-6分泌增强引发炎症反应[13]。相关抗抑郁药能抑制脑内炎性因子活性。IL-1β与IL-1β受体阻断剂抑制海马神经再生，慢性应激中长期的孤立应激会增加海马中IL-1β含量水平[14]。IL-1β信号通路易化了应激引起的海马神经元损伤作用。细胞因子的增多影响HPA活动，破坏皮质酮分泌平衡，皮质酮分泌增多是应激引起的主要变化，阻断海马神经再生作用。

2.4 慢性应激对神经营养因子、神经生长因子的影响

脑源性神经营养因子(BDNF)在脑区中丘脑广泛存在，突触可塑性保护神经细胞，与哺乳动物的摄食行为和能量代谢有关。BDNF参与HPA轴的调节机制，在慢性应激条件下影响海马神经再生，而且很多治疗有抑郁样症状的相关药物机理中会有BDNF参与进来，阻断BDNF相关信号的传导抑制神经再生，提示BDNF可能是影响神经元再生的主要因素[15]。BDNF在抑郁症患者体内含量比较低，内源性BDNF是对中央血清素神经元的正常发育功能以及行为的评价，大脑血清素系统介导的关键。慢性应激会导致脑内控制情绪的边缘区神经营养因子含量减少，阻断海马内BDNF对脑区的作用，使海马和前额叶皮层萎缩，抗抑郁药的神经营养作用会减轻神经元的萎缩和细胞丢失[16]。BDNF有效的防止大脑皮层神经元中相关细胞存活的转录因子和组蛋白结合乙酰化的改变，进行选择性抑制线粒体，这些表明线粒体功能障碍可能与神经保护作用有关[17]。各类原因导致脑内的BDNF/TrkB缺少，大脑相应功能的发生紊乱则会导致抑郁，抑郁症患者海马部位BDNF水平明显减少[18]。提示抑郁症患者表现的学习能力和记忆功能减退可能与海马内BDNF水平有关[19]。

慢性应激诱导的其他神经营养因子及生长因子水平的变化可能也参与到神经再生机制中。胰岛素样生长因子1(IGF-1)作为新的神经生长因子主要功能促进细胞生长，在神经元轴突生长中发挥重要作用，与其他生长因子共用还能提高细胞分化和成熟。有研究表明，通过促红细胞生成素(EPO)对大鼠坐骨神经创伤后的外周神经修复，IGF-1表达上调，提示IGF-1可能促进神经纤维的恢复和坐骨神经的再生[20]。随着人类对抑郁症发生机制的深入探索和研究，人们发现海马和额叶中成纤维生长因子2(FGF-2)的表达情况与学习和记忆障碍有关[21]。FGF-2慢性应激会使脑区海马和额叶FGF-2蛋白水平下降，导致学习和记忆能力受损。FGF-2参与脑中有丝分裂原的发育和再生，已经证明能起到减少压力和恐惧作用，启示FGF-2在神经再生障碍疾病方面药理学用途及其潜力[22]。

2.5 慢性应激对海马Notch信号通路的影响

近年来关于抑郁症发病影响海马神经元假说不断提出，抑郁症患者的病理生理学显示海马神经元损伤，切除海马神经后抗抑郁药治疗无效[23]，其中可能与涉及的信号通路有关。Notch信号通路具有促进海马神经再生作用，在慢性应激下Notch信号系统可以调整自身的功能状态，促进神经干细胞增殖，使中枢神经系统再生作用大大提高[24]。有研究表明，在慢性氟西汀给药的情况下可以增加成年人海马神经再生，激活海马Notch信号传导的上调和相关信号组件(Jag1、NICD、Hes1和Hes5)在海马中mRNA和蛋白的表达[25]。Notch基因编码一种膜蛋白受体，由Notch受体、Notch配体(DSL蛋白)及细胞内效应器分子(CSL-DNA结合蛋白)三部分组成。Notch通路由Notch受体、Notch配体Jag1及DNA结合蛋白-CSL组成。Notch信号通路在中枢神经系统(CNS)中的作用至关重要，从调节神经干细胞到学习与记忆过程。Notch信号通路激活后的靶基因Hes1、Hes5和细胞内活性成分NICD作为检测指标来反映通路的作用。慢性应激刺激下Notch信号传导通路中相关基因和蛋白含量减少[26]，Notch信号通路能够有效的维持神经干细胞分化和自我更新，提示可以研究慢性应激状态下通路与海马神经元增多的关系，有助于抑郁状态下神经元增殖分化，为抗抑郁药寻找新的治疗靶点。

3 展望

慢性应激通过改变神经递质、激素的释放，炎性因子的产生，神经营养因子、生长因子的表达，并可通过改变相关信号通路而影响海马神经再生。慢性应激可导致大脑海马神经再生障碍，引发学习记忆能力减退，诱发抑郁症等相关疾病。市面上有很多治疗抑郁症相关药物，其具体机制主要围绕改善中枢神经系统来展开。有研究发现，牛磺酸能改善机体内环境，调节代谢，促进大脑与智力的发育，提高学习记忆能力[27]。但其作用机体的相关机制尚不明确，大脑中海马组织与学习记忆能力有关，由此推测牛磺酸与海马神经再生有关，其作用方式有待进一步研究。

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Relationship between Chronic Stress and Neurogenesis in Hippocampus

REN Shuang,WU Gao-feng,HU Jian-min

(ShenyangAgriculturalUniversity,Shenyang,Liaoning,110866,China)

As people life rhythm is gradually speeding up,the increasing social competition has brought the serious physical and psychological chronic stresses.However,chronic stresses could inhibit the neurogenesis in the hippocampus,which is one of the main reason for the neurodegenerative disease,such as depressive disorder and Alzheimer’s.This article focused on chronic stress suppression of hippocampal neurogenesis by altering the release of neurotransmitters and hormones,inflammatory cytokine production,neurotrophic factor and growth factor expressions,and changing in the related signaling pathways.This paper expounded the relationship between chronic stress and the damage of neurogeneration,and analyzed the effects of chronic stress on the regeneration of hippocampal neurons,which aims to provide scientific basis for the development of neurodegenerative disease drugs.

chronic stress; hippocampus; neurogenesis; neurotransmitter

2015-05-25

国家自然科学基金项目(31302051)

任 双(1990-)，女(满族)，辽宁锦州人，硕士研究生，主要从事动物生理学与生殖内分泌学研究。*通讯作者

S852.3

A

1007-5038(2016)01-0085-04