血管紧张素转化酶2研究进展

张瑜娟，杨维维，荣 超，张源淑

(南京农业大学农业部动物生理生化重点开放实验室，江苏南京 210095)



文献综述

血管紧张素转化酶2研究进展

张瑜娟，杨维维，荣 超，张源淑1*

(南京农业大学农业部动物生理生化重点开放实验室，江苏南京 210095)

血管紧张素转化酶2(ACE2)是2000年发现的肾素-血管紧张素系统(RAS)的新成员。作为RAS系统的关键酶，ACE2与ACE的作用相反，它主要是通过降解血管紧张素Ⅱ生成7肽的血管紧张素Ang(1-7)而发挥机体保护功能。研究发现，ACE2不仅可以起到保护心脏、肾脏、肝脏、肠道等器官的作用，而且广泛参与肌肉、脂肪等组织的生理病理过程。此外,还与氨基酸、葡萄糖等物质的代谢过程密切相关。论文就ACE2多样性的生物功能做一综述。

血管紧张素转化酶2；肾素-血管紧张素系统；抗损伤

血管紧张素转化酶2(angiotensin-converting enzyme 2，ACE2)是2000年发现的与ACE具有较高同源性的多效单羧肽酶。其主要功能是直接水解血管紧张素Ⅱ(angiotensin Ⅱ，Ang Ⅱ)生成血管紧张素1-7[angiotensin (1-7)，Ang(1-7]。Ang(1-7)通过与Mas 受体结合而发挥拮抗Ang Ⅱ、扩张血管、抗纤维化、抗增殖、抑制炎症、抗凋亡、调节水电解质平衡等生物学效应[1]。因此，ACE2的发现打破了肾素-血管紧张素系统( renin-angiotensin system，RAS)代谢通路中ACE-Ang Ⅱ-AT1轴起主要生物效应的传统观点。即在RAS代谢通路中，ACE2-Ang(1-7)-Mas轴与ACE-Ang Ⅱ-AT1轴起着对抗平衡作用。这为心脏、肾脏、肝脏、肠道、脂肪等众多器官组织疾病发病机制的研究以及治疗提供了一个新的靶点。近年来，对ACE2的研究不仅在实验动物上得到了扩充，从啮齿动物鼠、兔到反刍动物奶山羊、乳牛和杂食动物等，而且从技术上得到了扩展，如骨髓移植、基因双敲除、过表达、药物干预等方法的介入。此外，内容上也得到了深入，从ACE2与各种器官的保护关系到与脂肪、肌肉、乳腺等组织以及氨基酸、葡萄糖等物质代谢的关系。这些研究成果使得人们对ACE2在机体生理和病理中的重要作用得到了进一步的认识。本文从ACE2对多种器官组织保护作用的角度综述ACE2最新的研究成果，进而为ACE2作为干预靶点应用于临床提供参考依据。

1 ACE2的结构与分布

ACE2是一种锌离子依赖性的金属蛋白酶,由805个氨基酸组成，分子质量约120ku。其催化结构域与ACE 大约有42% 的同源性，包括4个部分，即N 端信号肽、具有催化活性的胞外结构域、跨膜区和C端胞内结构域[1]。

ACE2与ACE的分布一致，在体内广泛地发挥负性调节RAS系统的作用。在ACE分布的大部分组织均有ACE2的分布，如心脏、肾脏、睾丸、胎盘、结肠、小肠，大鼠脑、肺、脂肪、肝脏、胰腺、视网膜等。但与ACE相比，ACE2的mRNA表达却不像ACE那样广泛，其具有高度的组织特异性，主要分布于冠状动脉、肾血管内皮和肾小管内皮。

2 ACE2的生物学作用

2.1 ACE2的心脏保护功能

2002年，Crackower M A等[2]提出ACE2是一个极其关键的心脏功能调节因子。ACE2基因敲除小鼠存在严重的心脏功能缺陷，主要表现为左心室变薄、收缩功能下降，揭示ACE2-Ang(1-7)-Mas轴在心脏的生理过程中发挥着一定的作用。Pei Z等[3]用Ang(1-7)对自发性高血压大鼠进行治疗，观察其对高血压引起的心肌肥大和心肌重构的影响，发现Ang(1-7)可以通过调节基质金属蛋白酶和金属蛋白酶组织抑制系统(MMPs/TIMPs)而起到降低高血压，改善心肌肥大和心肌重构的作用。而给小鼠饲喂Ang Ⅱ受体拮抗剂氯沙坦药物可以增加ACE2和Ang(1-7)的表达，同时减少Ang Ⅱ的表达，小鼠的心室重构得到了明显的改善[4]。Pei Z等[3]利用小鼠的心脏成纤维细胞进行了体外试验，显示Ang(1-7)可以直接调节成纤维细胞的MMPs/TIMPs系统。相似的研究显示，将ACE2过表达同样可以调节MMPs/TIMPs系统的失衡，同时降低纤维化指标转化生长因子β(transforming growth factor-β,TGF-β)以及其标志物α平滑肌肌动蛋白(smooth muscle actin-α,α-SMA)的表达，降低AngⅡ、增加Ang(1-7)的表达，使RAS系统平衡向保护性方向移动，心肌肥大和心肌重构得到改善[5]。因此，可以推测，ACE2是通过将Ang Ⅱ转化为Ang(1-7)，而Ang(1-7)直接作用于心肌的成纤维细胞，通过平衡MMPs/TIMPs系统而达到改善心肌重构的作用。另有研究表明，过表达ACE2可以激活酪氨酸磷酸酶SHP-1，从而负性调节RAS下游丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases,MAPKs)而达到改善心梗后心室重构的作用[6]。这与之前AngⅡ激活MAPKs启动核内基因表达，进而引起细胞增殖、TGF-β表达，启动核内纤维化、增殖性相关基因的转录和表达，促进心脏成纤维细胞增殖、胶原蛋白合成增加等效应的重要通路的研究结论是一致的[7]。蒋嘉烨等[8]利用ACE抑制剂卡托普利药物通过激活ACE2mRNA及蛋白表达而调节自发性高血压大鼠肥厚心肌中失衡的ACE 与ACE2的比值，从而减轻了高血压及其左心室肥厚。通过以上这些研究我们可以推测,ACE2-Ang(1-7)-Mas轴和ACE-Ang Ⅱ-AT1轴相互拮抗，并通过调节多种信号通路而发挥心脏保护功能，但其具体的分子机制还需要进一步深入研究。

2.2 ACE2的肾脏保护功能

肾脏是产生RAS各组分的关键器官之一，因此肾脏的RAS组分除了可以从体循环得到外，大部分是肾脏局部产生的。例如颗粒细胞产生的肾素，除一部分进入血液外，大多数进入了肾间质，使间质中肾素浓度非常高。此外，近端肾小管也可以产生肾素。而肾脏的众多小血管都有ACE，加之近端肾小管又可以产生血管紧张素原，因此肾脏局部RAS的活力要比体循环高。

作为RAS系统的关键酶，ACE2高表达于肾脏的各部分。在人体的肾小管、肾小球脏层上皮细胞及壁层上皮细胞、血管平滑肌细胞、小叶间动脉的内皮细胞均有ACE2的分布并积极参与肾脏的生理和病理过程。ACE2基因缺失性大鼠的肾脏中AngⅡ明显增加，纤维胶原沉积增多，早期即发生肾小球硬化。将小鼠5/6肾切除4周内，以血管紧张素受体阻滞剂(ARB)药物作为对照，无论单独给予ACE2抑制剂LMN-4760或联合ARB，在不改变血压的情况下，均加重了肾脏损伤和蛋白尿的产生[9]。这揭示了ACE2对慢性肾脏病早期的保护作用。2013年，为了研究ACE2在急性肾损伤病理过程中发挥的作用，Fang F等[10]采用缺血再灌注损伤方法分别建造了野生小鼠和ACE2基因敲除小鼠的肾损伤模型。结果发现，在灌注后48h时，两种小鼠表现出相似的组织损伤，但随着时间的延长,相比野生型，ACE2基因敲除小鼠肾脏则表现出中性粒细胞、巨噬细胞和T细胞浸润，促炎因子、IL-6、TNF-α、趋化因子等mRNA表达水平上升，细胞凋亡和氧化应激增强等症状。这表明ACE2对急性肾损伤具有保护功能。

肥胖是一个公认的与肾脏疾病相关的炎症状态，ACE2对肾脏的保护作用还体现在其对内脏脂肪组织代谢的改善功能。Thatcher S E等[11]将ACE2基因敲除小鼠的骨髓移植到受体小鼠上，以研究该嵌合受体小鼠骨髓衍生干细胞ACE2的缺失对高脂饲喂引起脂肪炎症的影响。结果发现，骨髓细胞ACE2的缺失显著增加了高脂饲喂小鼠内脏脂肪组织 F4/80和TNF-α等炎性因子 mRNA的表达，显示了脂肪组织炎性巨噬细胞的增加。可以得出的结论是，骨髓衍生细胞ACE2的缺失促进了内脏脂肪组织的炎症。这也提示了ACE2潜在的肾脏保护作用。

王珊珊等[12]通过链脲佐菌素(streptozotocin，STZ)致大鼠不同程度的肾损伤，发现，ACE与ACE2表达失调是糖尿病大鼠肾损伤发生发展的原因之一。损伤初期以ACE2-Ang(1-7)-Mas轴的激活占优势；严重损伤时，ACE-Ang Ⅱ-AT1轴的激活占优势。ACE2在早期肾脏病变的发病中通过降解Ang Ⅱ而发挥积极的保护作用。

2.3 ACE2的肝脏保护功能

研究表明，RAS失衡是促进肝纤维化形成的主要原因之一，而ACE2-Ang(1-7)-Mas轴的激活能够防止肝损伤。在肝纤维化形成过程中,ACE2及Ang(1-7)的表达与肝功能指标、肝纤维化程度明显关联,且均表现出负性调节的作用。ACE2基因敲除小鼠比野生小鼠肝纤维化程度更严重，但是ACE2重组体却可以显著减轻胆汁淤积性和慢性毒性肝损伤性肝纤维化。这可能是在抗肝脏纤维化过程中Ang(1-7)上调对抗Ang Ⅱ对肝脏组织损伤的一种代偿机制。刘波等[13]研究发现ACE抑制剂福辛普利药物可能通过下调ACE 和上调ACE2的生成和表达，从而降低Ang Ⅱ和提高Ang(1-7)的生成，具有改善非酒精性脂肪性肝炎和抗肝纤维化的作用，并研究了CCL4诱导的小鼠肝纤维化病理过程中RAS各组分的表达情况。结果发现，ACE2表达增加，这与之前大多数人的研究结果是一致的。除此之外，还比较了ACE/ACE2,AT1/MAS,Ang Ⅱ/Ang(1-7)3组物质表达的比值变化，结果发现这3个比值均是上升的，推测ACE-Ang Ⅱ-ATI轴在肝脏纤维化损伤中的激活程度比 ACE2-Ang(1-7)-Mas轴高。这些结果提示肝脏纤维化可能和RAS中两轴的激活程度相关[14]。就在同年，武淑君等[15]研究也得出结论，在肝纤维化的发展过程中,ACE-Ang Ⅱ-ATI轴与ACE2-Ang(l-7)-Mas受体轴均被激活,并在一定时期内相互抗衡,但最终以ACE-Ang Ⅱ-AT1轴作用占优势而导致肝纤维化的形成。此外，还发现ACE2对糖尿病大鼠肝脏氧化应激损伤有一定的保护作用，其机理可能与对Ang Ⅱ降解作用的增强有关[16]。

ACE2-Ang(1-7)-Mas轴还积极参与肝脏的代谢过程。2012年，Bilman V等[17]研究发现，Ang(1-7)与肝脏的糖代谢功能密切相关，它可以抑制肝脏的糖异生作用 。随后，Silva A R等[18]的一项研究发现，与野生型或单基因敲除小鼠相比，Mas和载脂蛋白E(apolipoprotein E，ApoE)双基因敲除小鼠表现出更加严重的脂肪肝，血脂异常和血清谷丙转氨酶水平上升。因此，Mas受体可能参与肝脏的脂肪代谢，它的激活对小鼠的肝脏脂肪变性有潜在的保护功能。研究表明，给高脂饲喂鼠口服包含在环糊精中的Ang(1-7)，发现大鼠体重下降，腹部脂肪减少，葡萄糖耐受性和胰岛素的敏感性均增强。此外，肝脏的ACE和TLR4的表达下降，ACE2和NF-κB的表达增加，这些结果均与IL-6和TNF-α表达降低有关，肝脏组织的炎症状态得到了极大的改善[19]。此外，给高脂喂养的小鼠口服Ang(1-7),可以改善肝脏的代谢，减弱肝脏炎症，降低肝脏脂肪沉积面积。同时降低血浆总胆固醇，甘油三酯和谷丙转氨酶的水平[20]。推测Ang(1-7)能防治肥胖小鼠的肝脏脂肪沉积，对脂肪肝起到一定积极的防治作用。以上这些发现提示，ACE2在肝损伤以及肝代谢中都发挥着重要的作用。

2.4 ACE2的肠道保护功能

20世纪60年代，AngⅡ受体在猫的胃肠道组织中被发现。此后，陆续发现人的末端回肠、十二指肠、结肠和大鼠的胃肠道均中有ACE2的分布。研究发现ACE2在断奶仔猪的胃肠道中也广泛分布，且相对表达量随日龄的增长而显著升高[21-22]。此外，在泌乳山羊的胃肠道中也发现了ACE2的表达。

ACE2参与肠道氨基酸的转运过程，其与中性氨基酸转运载体BOAT1相结合，参与肠道中氨基酸的吸收过程。促进ACE2表达可提高肠黏膜中性氨基酸载体的活性，从而增加中性氨基酸的转运，若敲除ACE2基因，B0AT1在小肠的mRNA水平未受影响，但蛋白表达完全消失，证明BOAT1在小肠需依赖组织特异性蛋白ACE2才能发挥作用[23]。权素玉等[24]研究了梅山猪体内ACE2与中性氨基酸转运载体BOAT1的关系，选取3日龄仔猪、90日龄成长猪和120日龄成年猪十二指肠、空肠和回肠组织，采用体外扩增和荧光定量技术对各肠段组织中ACE2和BOAT1基因进行了定性和定量分析，结果发现，ACE2基因相对表达量随日龄增长而显著升高，120日龄表达量极显著上调。而肠道中BOAT1相对表达量逐渐下降，120日龄时显著下调。结果提示，ACE2在成年猪肠道组织中表达较高，BOAT1在仔猪肠道组织中表达较高。推测是由于ACE2的表达量显著升高，使BOAT1转运中性氨基酸的效率相对提高，从而部分补偿其相对降低的表达量。但二者之间的相互作用机制还有待进一步研究证实。

ACE2在肠道的稳态维护中也起着至关重要的作用 。2012年，Hashimoto T等[25]提出，将ACE2基因突变小鼠肠道中的微生物群移植至无菌野生型小鼠体内，后者表现出严重的结肠炎倾向，说明ACE2具有维持肠道微生物生态环境的作用。也有报道，在C57BL/6小鼠的结肠缺血/再灌注模型中，Ang Ⅱ可发挥强有力的促炎作用。推测ACE2可能是通过抑制Ang Ⅱ的表达而发挥肠道保护作用的。2014年,Liu C等[26]通过RNA转染技术将小鼠ACE2基因敲除，成功得到了结肠炎的动物模型，这些ACE2基因敲除的小鼠，表现出结肠变短，腹泻，体重减轻，白细胞浸润和肠黏膜损伤等明显的结肠炎临床症状。

综上所述，ACE2参与肠道氨基酸代谢，调节肠道微生态平衡,并与肠道炎症密切相关。

2.5 ACE2的其他生物学作用

随着研究的深入，人们发现ACE2与越来越多的物质代谢以及组织器官的生理病理过程密切相关。Bernardi S等[27]通过饲喂ACE2基因敲除小鼠和C57bl6J小鼠标准饲料和高脂饲料以及随后相关指标的检测，来探讨ACE2对胰腺和骨骼肌内葡萄糖稳定的影响。结果发现ACE2基因敲除小鼠存在胰岛B细胞缺陷，胰岛素和collectrin(最近发现的在肾集合管上皮及胰岛B细胞特异表达的蛋白，可以刺激B细胞增值并在肾脏氨基酸转运中发挥重要作用)浓度降低，提示ACE2具有类似于collectrin 的功能。在骨骼肌中发现，葡萄糖转运蛋白表达升高，ACE2缺失小鼠机体内葡萄糖的利用增加。Cao X等[28]发现ACE2-Ang(1-7)-Mas轴的激活通过增加葡萄糖转运载体、胰岛素受体底物的表达和抑制糖原合成酶的表达从而增加了葡萄糖的摄取，减少肝脏糖原的合成，进而改善了肝脏的胰岛素抵抗。Thatcher S E等[11]发现骨髓衍生细胞ACE2的缺失加重了小鼠的葡萄糖不耐受。这些研究均提示ACE2与体内葡萄糖代谢密切相关，这也为2型糖尿病的治疗提供了新的方向。

在小鼠LPS诱导的肺损伤模型中，Liu L等[29]通过慢病毒载体将ACE2基因转入骨髓间充质干细胞(MSCs)中，然后将 MSCs-ACE2注入野生型小鼠与ACE2基因缺失的小鼠内。表明与只转入MSCs的小鼠相比，注入MSCs-ACE2的小鼠，在24h与72h检测时肺损伤症状得到了缓解。MSCs-ACE2改善了肺组织病理学变化，降低了肺部血管通透性，增加了内皮屏障的完整性。这表明了ACE2的肺保护作用。Cecilia C等[30]发现ACE2在营养不良的小鼠骨骼肌中表达增加，此后其将Ang(1-7)注入到假肥大性肌营养不良小鼠模型的腓肠肌，发现小鼠肌肉的纤维化得到了改善。这也是第一个支持ACE2作为改善营养不良骨骼肌表型重要治疗方法的依据。研究发现，在奶牛的乳腺中也有ACE2的表达，它可能与乳腺中的氨基酸代谢以及乳腺的炎症过程密切相关，但是具体的机制还在进一步研究证实中。

3 小结与展望

随着对ACE2的研究的不断深入，一个全新的RAS概念正在逐步形成。其在机体中发挥的作用会越来越多的受到人们的重视。这些已经得到的成果将会推动人们对ACE2更加深入的研究，为预防以及治疗多种疾病提供一个新的方向。

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Progress on Angiotensin-converting Enzyme 2

ZHANG Yu-juan,YANG Wei-wei,RONG Chao,ZHANG Yuan-shu

(KeyLaboratoryofAnimalPhysiologyandBiochemistry,MinistryofAgriculture,NanjingAgriculturalUniversity,Nanjing,Jiangsu,210095,China)

Angiotensin-converting enzyme 2(ACE2) was discovered in 2000as a new member of the reninan-giotensin system(RAS).As the key enzyme of RAS,ACE2has the opposite functions compared with ACE.ACE2develops its body protection effect by degrading angiotensin Ⅱ into angiotensin(1-7).It has been showed that ACE2is not only closely involved in pathophysiology process in organs of heart,kidney,liver,intestine,tissues of muscle and fat,but slao in amino acids and glucose metabolism.This article reviewed the multiple biological functions of ACE2.

angiotensin-converting enzyme 2;reninan-giotensin system;antiinjury

2015-06-01

国家自然科学基金项目(30871838)

张瑜娟(1991-)，女，山西长治人，硕士研究生，主要从事动物营养生理生化研究。*通讯作者

Q55

A

1007-5038(2016)01-0072-05