氟康唑对多索茶碱血药浓度的影响分析

潘文波 乐春生

氟康唑对多索茶碱血药浓度的影响分析

潘文波 乐春生

目的 探讨氟康唑与多索茶碱联合应用时，氟康唑对多索茶碱血药浓度的影响。方法 回顾性分析130例肺部疾病患者的临床资料，所有患者均经临床检查确诊，并自愿签署知情同意书。将130例患者按照随机数字表法分为研究组与对照组。给予对照组患者单纯多索茶碱治疗，同时给予研究组患者氟康唑联合多氨茶碱治疗。对比分析2组患者用药3、5、7、10 d时，血清中的多索茶碱血药浓度变化情况。结果 用药3、5、7、10 d，研究组患者血清中多索茶碱血药浓度分别为（4.8±1.7）☒g/mL、（4.9±1.5）☒g/mL、（4.9±1.7）☒g/mL、（4.8±1.9）☒g/mL，对照组患者血清中多索茶碱血药浓度分别为（4.9±1.6）☒g/mL、（4.8±1.7）☒g/mL、（4.9±1.6）☒g/mL、（4.9±1.7）☒g/mL，2组对比差异无统计学意义。结论 联合应用氟康唑和多索茶碱时，常规剂量的氟康唑不会对多索茶碱的血药浓度产生影响。

氟康唑；多索茶碱；血药浓度

多索茶碱和氟康唑是临床上常用的治疗肺部念珠菌的药物，且联合用药效果明显优于单一用药。但是，有学者认为，在治疗肺部疾病时，联合应用氟康唑和多索茶碱，前者会对后者的血药浓度产生影响[1]。本研究以130例肺部疾病患者为研究对象，探讨常规剂量氟康唑对多索茶碱血药浓度的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2014年11月～2015年11月本院收治的130例肺部疾病患者的一般资料，所有患者均经临床检查确诊，并自愿签署知情同意书。将130例患者按照随机数字表法分为研究组与对照组。研究组65例患者中，男42例，女23例，年龄55～75岁，平均年龄（64.5±6.4）岁。所有患者均为支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病、支气管扩张、间质性肺疾病等基础疾病合并肺部念珠菌感染，且肝肾功能均正常。对照组65例患者中，男41例，女24例，年龄55～75岁，平均年龄（64.6±6.3）岁。所有患者均为肺部感染或支气管哮喘（无真菌感染），且肝肾功能正常。2组患者年龄、性别等一般资料对比差异无统计学意义，具有可比性。排除标准：实验前1周内使用红霉素、苯巴比妥、茶碱类药物等影响多索茶碱血药浓度的药物。

1.2 方法

1.2.1 药品、试剂、仪器 氟康唑注射液，多索茶碱注射液，内标咖啡因对照品。本研究所用仪器包括Waters Symmetry C-18液相色谱柱（150mm×4.6mm，5☒m），高效液相色谱仪（美国Waters），LDS-Z台式离心机，BS210S电子天平，XW-80 A漩涡混合器（上海医科大学仪器厂）等。

1.2.2 治疗方法 给予对照组患者单纯多索茶碱治疗：0.3 g多索茶碱（浙江昂利康制药有限公司，批号H20030633）静脉滴注，1次/d。给予研究组患者氟康唑联合多氨茶碱治疗：0.2 g氟康唑（西安万隆制药有限责任公司，批号H20043814）静脉滴注，1次/d；0.3 g多索茶碱静脉滴注，1次/d。

1.2.3 血清多索茶碱检测方法 分别在2组患者用药3、5、7、10 d时，服药后2 h，抽取5 mL静脉血，做分离血清处理，置于零下40℃冰箱内保存。在离心管中吸取0.4 mL血清样品，置入浓度为20☒g/mL咖啡因血清标准液10☒L，再置入5 mL萃取液，进行1 min漩涡混合，做4 000 r/min离心处理，离心时间为10 min。在5 mL离心管内吸取4 mL下清液，于50℃水浴下氮气流吹干。将残渣置入0.1 mL流动相溶解，进样15☒L，在回归方程中代入样品和内标物峰高的比值，对多索茶碱血药浓度进行计算。

1.3 观察指标 观察2组患者用药3、5、7、10 d时，血清中的多索茶碱血药浓度，并对组间差异进行对比。

1.4 统计学方法 将收集到的数据通过SPSS 18.0软件进行统计分析，计量资料采用“x±s”表示，组间比较采用t检验；计数资料用“n，%”表示，组间比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

0.05 ～8.00☒g/mL为多索茶碱的标准品浓度，用峰高比Y对浓度X进行回归，可得回归方程Y=0.1806 X+0.0065，检测浓度最低为1.70☒g/mL。结果显示，多索茶碱血药浓度与峰高保持良好线性关系时为1.0～15.0☒g/mL，此时r=0.9998。

用药3、5、7、10 d，研究组患者血清中多索茶碱血药浓度分别为（4.8±1.7）☒g/mL、（4.9±1.5）☒g/mL、（4.9±1.7）☒g/ mL、（4.8±1.9）☒g/mL，对照组患者血清中多索茶碱血药浓度分别为（4.9±1.6）☒g/mL、（4.8±1.7）☒g/mL、（4.9±1.6）☒g/mL、（4.9±1.7）☒g/mL，2组对比差异无统计学意义。

3 讨论

现阶段，随着人口老龄化的加剧，糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、血液病、肿瘤等疾病的发病率呈现逐年增长趋势，且临床上用以治疗的免疫抑制剂、糖皮质激素、细胞毒性药物、广谱抗菌药等药物的应用也越来越广泛，加上受各种介入性操作、侵袭性手术的影响，患者出现真菌感染的概率也越来越高[2]。根据相关调查研究显示，在肺部真菌病发病人群中，肺部念珠菌感染占34.2%[3]。

多索茶碱是甲基黄嘌呤的衍生物，有效的血药浓度范围为10～20☒g/mL[4]。多索茶碱是临床上常见支气管扩张剂，能对支气管平滑肌进行松弛，其代谢过程与茶碱大致相同。而茶碱有着较好的强心利尿、解痉平喘、抗变态反应炎症、兴奋呼吸中枢等药理作用[5]。一般来说，茶碱类药物是通过细胞色素P450同工酶2C9代谢，其次是细胞色素P4503A4代谢[6]。唑类药物对茶碱的影响是通过细胞色素P4503A4酶发挥作用的[7]。

而作为临床上一种常见强效、特异性抑制剂，氟康唑是一种新型三唑类抗真菌药，由真菌甾醇合成，有着良好的抗真菌效果，在临床上有着广泛的应用[8]。而且，氟康唑为细胞色素P450同工酶2C9的强效抑制剂和3A4的中效抑制剂，氟康唑联合应用经细胞色素P450同工酶2C9与细胞色素P4503A4代谢的药物时，可能会对这些药物的血药浓度产生影响，致使这些药物的血药浓度增加。而多索茶碱能在进入患者体内后释放出茶碱，茶碱能被肝脏细胞色素P450同工酶代谢。从这个意义上来说，氟康唑能经由药酶抑制作用对茶碱的清除率产生影响。有研究将氟康唑与安慰剂进行对比，结果显示，持续使用14天200 mg氟康唑，会降低18%的茶碱血浆清除率[8]。而且，针对实施高剂量茶碱治疗或存在其他茶碱中毒危险的患者来说，在联合应用氟康唑时，需要对患者的生命体征和临床症状进行密切观察，以免出现茶碱中毒。而一旦患者出现茶碱中毒症状，需要立即对其调整治疗方案。

多数唑类药物在长期服用以后，会致使体内药物蓄积，延长半衰期。而且，唑类药物也会出现一系列自身代谢的抑制，致使对细胞色素P450酶系的抑制增加，提升了自身及其他药物的毒性作用。但是，本研究结果显示，用药3、5、7、10 d，研究组患者血清中多索茶碱血药浓度与对照组比较，差异无统计学意义。结果表明，常规剂量的氟康唑在联合应用多索茶碱时，没有对多索茶碱的血药浓度产生影响。本研究认为，这可能是与氟康唑和多索茶碱受细胞色素P450酶系统不同亚型的影响有着密切的关系，而常规剂量的氟康唑不会影响多索茶碱的代谢。

综上所述，联合应用氟康唑和多索茶碱时，常规剂量的氟康唑不会对多索茶碱的血药浓度产生影响。

[1] 张峻,姚勤,周琼,等.RP-HPLC法同时测定人血浆中茶碱和多索茶碱的浓度[J].中国药房,2010,21（42）：3974-3975.

[2] 李志娟,董红,袁雅冬,等.氟康唑对多索茶碱血药浓度的影响[J].山东医药,2013,53（15）：78-80.

[3] 刘又宁，佘丹阳.中国1998年至2007年临床确诊的肺真菌病患者的多中心回顾性调查[J].中华结核和呼吸杂志，2011，34（2）：86-90.

[4] 翁爱彬,方剑英,郑荔莉.RPHPLC法同时测多索茶碱和3种抗癫痫药血药浓度[J].湖南中医药大学学报,2013,33（6）：79-81.

[5] 陈新谦，金有豫，汤光.新编药物学[M].第17版.北京：人民卫生出版社，2011：447,679.

[6] 王金明,王石健,张晓芬,等.HPLC测定人血清中多索茶碱的浓度[J].中国现代应用药学,2014,31（8）：988-991.

[7] 尹继峰.多索茶碱联合布地奈德对支气管哮喘患者血清IL-17和IL-23变化的影响[J].当代医学,2015,21（31）：130-131.

[8] 苗婉清,何志强.氟康唑西替利嗪导致氨茶碱浓度升高的病例分析[J].基层医学论坛,2015,19（27）：3820-3821.

10.3969/j.issn.1009-4393.2016.34.127

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