嗅鞘细胞移植治疗帕金森病的研究进展

安冉，李国忠

(哈尔滨医科大学附属一院 神经内科 黑龙江 哈尔滨　150086)



嗅鞘细胞移植治疗帕金森病的研究进展

安冉，李国忠

(哈尔滨医科大学附属一院 神经内科 黑龙江 哈尔滨150086)

[摘要]帕金森病是一种十分常见的神经系统退行性疾病，其发病机制至今尚不明确。目前，帕金森病的治疗以口服药物补充脑内多巴胺为主，但长期服用药物治疗后临床效果可能减弱，且会产生严重的运动并发症。因此，学者们考虑通过移植多巴胺能神经组织的方法，来补充帕金森病患者脑内所缺失的多巴胺能神经元。嗅鞘细胞具有独特的生物学特性，且对中枢神经系统疾病具有较好的治疗作用，已成为当下研究的热点。作者将嗅鞘细胞移植治疗帕金森病的相关研究作一综述。

[关键词]帕金森病； 嗅鞘细胞； 干细胞； 细胞移植； 文献综述

帕金森病是一种慢性的、进展性的神经系统退行性疾病，其典型病理特点是黑质及黑质纹状体通路的多巴胺能神经元退变。由于多巴胺的缺乏导致以自主运动减少(运动不能)、行动迟缓、肌张力增高以及静止性震颤为主的多种临床症状。治疗帕金森病的主要目的是提高中枢神经系统中多巴胺的含量或者纠正多巴胺能神经与胆碱能神经两大系统功能的不平衡，对变性的多巴胺神经元或者相关的神经元给予有效保护[1]。当前的主要治疗手段为口服药物治疗，根据现已发现的相关发病机制[2]，主要治疗药物有：多巴胺受体激动剂、单胺氧化酶抑制剂、NMDA 受体非竞争性拮抗剂以及部分中药等[3]。但是长期口服药物会产生耐药性，导致药效减弱以及运动并发症的产生。虽然其他治疗方法如脑深部电刺激治疗、细胞移植治疗、基因治疗及神经保护性免疫治疗等在长期的研究中均取得了较好的结果，但仍未找到能够逆转帕金森病进程、较为安全有效的治疗方式。嗅鞘细胞具有独特的生物学特性，且对中枢神经系统疾病具有较好的治疗作用，是当下研究的热点。作者就嗅鞘细胞移植治疗帕金森病的相关研究作一综述。

1嗅鞘细胞的生理特性

嗅鞘细胞源自于嗅觉系统，是一种介于施旺细胞与星形胶质细胞之间特殊类型的胶质细胞[4]。嗅鞘细胞具有不同于其他胶质细胞的特殊功能，即能够不断分化、生长，终身不断更新、再生，所以嗅鞘细胞具有很强的可塑性。嗅鞘细胞能够表达神经生长因子(NGF)、多种神经营养因子(NTF)、脑源性神经营养因子(BDNF)等以及它们的受体，因为具有分泌上述神经因子的功能，嗅鞘细胞能够帮助受损的轴突生长及髓鞘再生，此外，嗅鞘细胞还可以分泌层粘连蛋白、神经胶质黏连蛋白、纤维结合蛋白等[5]，这些蛋白能够促进神经存活以及再生的因子，它们可能对轴突的生长起着重要作用[6- 7]。最近研究[8]发现，嗅鞘细胞能够改善神经损伤区域及其周围的微循环，促进微血管的生长。嗅鞘细胞能够使皮质脊髓束受损的轴突生长、伸长，并且可以提高其神经行为学表现[9]。这些特性使嗅鞘细胞具有较强的神经修复功能。

2嗅鞘细胞在帕金森病治疗中的作用

由于单独移植某一种组织来源的细胞均会存在诸多问题，所以学者们希望能够通过共移植的方法，使两种细胞互相弥补彼此的缺点，以达到人们所想要的结果。由于嗅鞘细胞可自体移植，并且能够分泌种类多样、含量丰富的神经营养因子，很多学者们将嗅鞘细胞作为移植细胞的“营养泵”[10]。多个实验结果均证实，与嗅鞘细胞共移植能够提高移植细胞的效能。

2.1嗅鞘细胞移植在细胞水平的相关研究

Shukla等[11]通过SH- SY5Y细胞系模拟帕金森病氧化应激发病机制，在细胞水平证实嗅鞘细胞能够启动神经元营养因子(NTF)所介导的生存信号，使氧化应激损害减少，从而有效地抑制帕金森病模型细胞死亡。同时，嗅鞘细胞通过诱导抗氧化剂还原型谷胱甘肽(GSH)的产生来保护细胞免受活性氧自由基的损害，从而减少线粒体的损伤，保护细胞的形态学完整；冯蕾等[12]的研究结果证实，嗅鞘细胞能够通过上调Bcl- 2家族蛋白以及下调Bax蛋白来减少氧化剂ROX的表达，从而降低神经毒性物质对线粒体的损害，为PC12细胞(帕金森病模型细胞)提供重要的神经保护。

2.2嗅鞘细胞联合神经干细胞(NSC)治疗帕金森病动物

NSC具有自我更新以及分化成为多巴胺能神经元的潜能，能够有限地拯救受损的内源性多巴胺能神经元，曾被认为是临床上替代治疗帕金森病的一种合适的细胞。但是，在移植之后，未分化的NSC细胞会分化成多巴胺能神经元以及其他星形细胞、少突胶质细胞样细胞的混合体，与其他细胞系相比，多巴胺能神经元所占的比例减少。说明没有长期的NTF支持，移植后的NSC的生存率很低，因此限制了它在临床上的广泛应用。近年来有学者研究[10]证实，将嗅鞘细胞与预分化成多巴胺能神经元的NSC共移植入6- OHDA诱导的帕金森病模型大鼠脑内，比单独移植神经干细胞NSC时细胞存活率更高，细胞功能、轴突生长能力以及黑质再生的可能性更大，神经干细胞源性的多巴胺能神经元能够替代失去的神经元，而嗅鞘细胞能够通过释放NFT以及细胞黏附分子来提高移植后的NSC的存活率。在神经行为学、神经化学以及免疫组化等方法均可证实其帕金森病模型的功能恢复。

2.3嗅鞘细胞联合胚胎组织治疗帕金森病动物

瑞典及印度科学家[13- 14]曾先后通过大鼠模型证实：中脑腹侧组织细胞(VM)与嗅鞘细胞共移植后，其分化的多巴胺能神经元的轴突长度明显增加，其分布可达纹状体周围最末端，与单独移植VM细胞相比，共移植后的黑质部位多巴胺密度较高，且多巴胺能神经元存活率明显提升。除NTF之外，嗅鞘细胞还能够分泌大量的神经胶质细胞源性的神经营养因子，它能够提高多巴胺神经元的存活率以及形态学成熟。同时，嗅鞘细胞能够诱导小胶质细胞反应以及软骨素蛋白多糖在活体CNS的表达，为神经生长提供了一个比较有用的底物，因此，提高了神经纤维的密度。

3嗅鞘细胞移植治疗帕金森病的展望

嗅鞘细胞单独移植可以改善帕金森动物的运动症状，但是其作用远远不如嗅鞘细胞联合其他干细胞(神经干细胞等)所达到的治疗效果。共移植时，干细胞能够提供多巴胺能神经元的来源，而嗅鞘细胞则能够通过多种方式为各种神经干细胞移植治疗提供非常有效的辅助治疗，即嗅鞘细胞能够为干细胞提供更良好的生存及分化环境。细胞移植治疗帕金森病是当下研究的热点，干细胞治疗也是未来医学的发展趋势。嗅鞘细胞作为一种集易获取、可自体移植、神经分化诱导及神经营养保护作用于一身的NSC，值得广大科研工作者进一步研究并且早日应用于临床。

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doi：10.3969/j.issn.1671- 6264.2016.02.038

[中图分类号]R741

[文献标识码]A

[文章编号]1671- 6264(2016)02- 0284- 03

[通信作者]李国忠E- mail：hydlgz@163.com

[作者简介]安冉(1991-)，女，黑龙江伊春人，在读硕士研究生。E- mail：234461915@qq.com

[基金项目]国家卫生计生委临床重点专科建设项目基金[卫办医政函(2012)649号];教育部高等学校博士学科点专项科研基金(20132307110021)

[收稿日期]2015- 09- 15[修回日期] 2015- 12- 18

[引文格式] 安冉，李国忠.嗅鞘细胞移植治疗帕金森病的研究进展 [J].东南大学学报:医学版，2016，35(2)：284- 286.

·综述·