对氧磷酶1基因多态性与疾病遗传易感性的研究进展



·综述·

对氧磷酶1基因多态性与疾病遗传易感性的研究进展

王晓刚

(广西桂东人民医院检验科，广西梧州 543001)

关键词:对氧磷酶1；基因多态性；遗传易感性

对氧磷酶(PON)为一种能起催化水解磷酸酯键的芳香酯酶，发挥抗氧化应激的重要作用，PON1是PON超家族成员之一，PON1广泛分布在哺乳动物肝、肾、血、脾、脑等组织中，其活性在人群中的分布相差非常大。本文就PON1的结构、功能、基因多态性与疾病易感性的研究进展综述如下。

1PON1的结构与功能

1.1PON1的结构PON相对分子质量为44×103，等电点(PI)为5.1，是一种主要在动物肝脏内合成并分泌到血液中的钙离子依赖性磷酸酯酶，有两个特殊的Ca2+结合位点，无论体内或体外必须依赖钙离子的存在而保持酶活性[1]。PON基因家族包括：PON1、PON2、PON3，三者都定位在7号染色体长臂21～22区。PONl由355个氨基酸组成，有三条糖链，是一种相对分子质量为4．3×104～4．5 ×104的编码蛋白，含有3个半胱氨酸残基，只有284位的残基含有自由巯基组，是人类唯一与低密度脂蛋白(LDL)结合的酶和血浆中唯一被发现的酶。

1.2PON1的功能PON1能催化磷酸二酯键的水解；能降解有机磷酸、芳香羟基酸酯、氨基甲酸酯，对有机磷杀虫剂和神经毒剂如索曼、沙林、对氧磷、塔崩及敌敌畏、二嗪农等具有较强的降解作用，但对乐果及维埃克斯(Vx)无效，即对P-CN、P-F、P-O键有选择性，对P-S键无作用[2]。Shih等[3]研究认为高密度脂蛋白(HDL)若失去PON1活性，则无抗氧化功能。人血清PON1活性与HDL对氧化的作用呈负相关，加入PON1能延长HDL氧化的延迟期，降低HDL过氧化物的生成，而经氧化修饰的HDL，如磷脂及胆固醇酯，以及载脂蛋白(Apo)A1发生改变后引起一系列理化性质的改变，使HDL丧失了原本具有的抗动脉粥样硬化的能力，所以具有致动脉粥样硬化的作用。PON1有保护LDL免受氧化修饰的作用，可减低体内氧化性低密度脂蛋白(OX-LDL)浓度。HDL上的血小板活化因子乙酰水解酶(PAF-AH)、卵磷脂胆固醇酰基转移酶(LCAT)、ApoJ与PON1协同发挥抑制氧化修饰的作用，防止氧化产物在LDL上的沉积，另外PON1可破坏和降低LDL在氧化修饰过程中而产生的具有细胞毒作用的氧化型磷脂和溶血磷脂，使其变为对人体无害的物质[4]。

2PON1的单核苷酸多态性多态性

人类PON1基因定位在第7号染色体长臂(7q21.3-22.1)上，长约259 kb，含有8个内含子和9个外显子，其内含子序列目前尚未完全清楚。目前发现位点有rs662(Q192R)、rs854560(L55M)、rs757158、rs854573、rs854572、rs854571、rs705379、rs705380、rs705381、rs705382、rs854552等，研究最多的位点是rs662(Q192R)、rs854560(L55M)。

3PON1单核苷酸多态性与疾病遗传易感性的关系

目前研究已发现PON1单核苷酸多态性与心血管疾病、内分泌疾病、自身免疫性疾病、恶性肿瘤等具有相关性。

3.1PON1单核苷酸多态性与冠心病(CHD)遗传易感性遗传因素在CHD发生、发展中起着重要而独立的作用，国内外研究认为CHD与PON1基因多态性有关，已成为近年来的研究热点。已有多项研究证实PON1基因192(rs662)位B(G)等位基因是CHD独立的高度危险因素[5-11]。Pfohl等[12]研究发现PON1基因192位(rs662)B(G)等位基因是Ⅱ型糖尿病合并CHD的危险因素，并不是Ⅱ型糖尿病合并心肌梗死的危险因素。国内迟东升等[13]研究认为，CHD患者血浆中PON1活性及超氧化物歧化酶(T-SOD)明显降低；血浆丙二醛(MDA)浓度及PONl-L55MM等位基因和LM基因型明显增加；比较PON1-55LL基因型患者，PONl-55MM基因型患者血浆中的PON活性、T-SOD活性更低；PON1-L55M基因型和M等位基因是CHD的独立危险因素，与其他基因型相比血浆PON活性在以上基因型中明显降低。刘康桐等[14]选择CHD患者256例和无CHD的健康对照者155例为研究对象，检测了血清PONl活性，结果发现CHD患者中的B等位基因的频率明显高于健康对照者，且CHD血清中的PON1活性低于健康对照者,因此，认为PON1酶蛋白活性及其基因与CHD发病相关。

3.2PON1单核苷酸多态性与糖尿病的遗传易感性Kalmar等[15]研究发现，由于脂蛋白酯酶(LPL)活性改变使PON活性下降，从而引起HDL结构重塑，导致HDL抗氧化能力的降低，糖尿病晚期患者血清中 PON活性比早期患者下降程度更明显,LPL与PON活性呈正相关，而当糖尿病合并肾病、视网膜病变、周围神经病变等并发症时,其血清PON1活性下降得更明显[16-18]。Kao等[19]通过对372 例1型糖尿病患者的研究，结果显示L55M位点L等位基因是Ⅰ型糖尿病患者发生视网膜病变的独立危险因素。Flekac等用限制性片段长度多态性(RELP)方法检测86例1型糖尿病和246例2型糖尿病患者和110例健康对照者，发现在L55M位点中1型糖尿病、2型糖尿病与健康对照者有明显不同(在1型糖尿病、2型糖尿病中M等位基因频率明显高于对照组)，在Q192(rs662)位点中1型糖尿病、2型糖尿病的R等位基因明显高于对照组。MM和QQ基因型的PON1活性比LL和RR基因型低(P<0.05)，LL基因型的糖尿病患者预后优于MM基因型，RR基因型的糖尿病患者预后优于QQ基因型(P<0.05)[20]。Dalia等[21]研究也认为，PON1 192R and 55 L 等位基因与2型糖尿病相关。

3.3PON1单核苷酸多态性与乳腺癌的遗传易感性Naidu (马来西亚)、Yousri(埃及)等研究者认为PON1基因L55M位点的M等位基因是乳腺癌及预后适合的基因标志物[22-23]。国内陈云[24]对L55M单核苷酸基因多态性分析结果表明，M 等位基因的出现频率与乳腺癌发病风险呈正相关(r=0.741，P<0.05)；而对 Q192R分析结果表明，R等位基因的出现频率与乳腺癌发病风险呈负相关(r=-0.623，P<0.05)，结果表明对于PON 1基因,M和Q等位基因的出现频率和乳腺癌发病风险呈正相关，同时表现为MM型和QQ型基因的个体更易诱发乳腺癌。Fang等[25]通过Meta分析认为，PON1-55M 等位基因是乳腺癌的风险因子。Deroo等[26]认为PON1基因rs757158位点与乳腺癌相关，而其甲基化与乳腺癌不相关。

3.4PON1单核苷酸多态性与前列腺癌的遗传易感性前列腺癌的病因与发病机制目前尚不明确，可能与遗传、种族、饮食、环境、性激素等有关。有前列腺癌家族史的发病率高，某些基因的功能突变或丢失在前列腺的发生、发展及转移中起着重要的作用。Victoria等[27]研究认为Q129R及L55M基因多态性与前列腺癌的进展有关。

3.5PON1单核苷酸多态性与卵巢癌的遗传易感性卵巢癌是全球妇科恶性肿瘤中的主要死因之一，化学物质、饮食、病毒、激素、遗传因素影响卵巢癌的发生、发展[28]。氧化作用的可能潜在地对细胞存在危害，PON1能发挥抗氧化应激的重要作用。Galina等[29]在夏威夷(2008年)检测了包括白种人、日本人、土著人中女性的rs662、rs854560位点的基因多态性，研究认为PON1基因rs662、rs854560与上皮性卵巢癌发病风险有关，rs854560的T等位基因和rs662的A等位基因与卵巢癌风险降低有关。Aytac等[30](土耳其)分析了51例卵巢癌患者和54例健康对照者PON1基因rs662、rs854560位点，研究发现PON1 192 AA基因型是卵巢癌的重要风险因子，A与L等位基因与卵巢癌的早期进展有关。

3.6PON1单核苷酸多态性与肺癌的遗传易感性Elkiran等[31]研究发现，肺癌患者血清中的 PON1活性较健康对照者明显降低，但该酶对发生远处转移无相关性。Balci等[32]发现，直肠结肠癌、肺癌、乳腺癌患者PON1与芳基酯酶活性均明显降低，其中直肠、结肠癌患者PON1活性与芳基酯酶活性呈显著正相关，故推测体内低水平的PON1活性、芳基酯酶活性，以及高水平的脂质过氧化产物可能具有致癌作用，而与是否远处转移无明显相关。Wang等[33]研究了关于中国汉族人群中PON1的Q192R基因多态性,发现在非小细胞肺癌患者中，QR和RR基因型出现的频次明显高于QQ 基因型，而且QR和RR 基因型与肺癌的TNM分期、发生淋巴结转移及癌症的预后有关，生存分析显示，携带QR和RR基因型的非小细胞肺癌患者与携带QQ基因型的非小细胞肺癌相比无瘤生存率更低，而L55基因多态性在非小细胞肺癌和健康人中无明显差异。Samra等[34]研究表明,肺癌、乳腺癌及宫颈癌患者血浆PON1活性降低，黄嘌呤氧化酶活性升高，引起体内自由基体系失衡，HDL降低，胆固醇、三酰甘油及巯基化合物增加，导致脂质过氧化反应并增高发病风险。Aksoy等[35]认为，肺癌患者PON1基因192R基因型明显高于健康对照组，这种差异尤其表现在鳞癌及小细胞肺癌患者中，PON1192R基因多态性与肺癌患者的患病风险有相关性，192R可作为小细胞肺癌及鳞癌患者有效的遗传标记。

3.7PON1单核苷酸多态性与肝癌的遗传易感性目前PON1基因多态性与肝癌遗传易感性研究极少。Hikmet等[36]研究认为，土耳其人PON1基因Q192R及L55位点与肝癌没有遗传易感性相关性。Hikmet等[36]仅选取了PON1基因启动子区rs705382和rs662两个SNP位点，但PON1基因其他位点多态性与肝癌的关系尚不清楚，而且由于基因多态性存在地域、种族等差异，需要对PON1基因多态性与肝癌的遗传易感性做更深入、更广泛的研究。

综上所述，PON1基因多态性在某些代谢性疾病、恶性肿瘤等疾病中的研究取得了重大的进展，但由于地域、种族、研究方法、样本采集等多种因素的差异，而导致了研究结果的不一致，甚至是相反的，因此需要开展不同种族、不同地域更大样本、更深入、更广泛的研究来进一步发现和验证PON1基因多态性与恶性肿瘤的关系。

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(收稿日期：2015-08-25)

DOI:10.3969/j.issn.1673-4130.2016.03.034

文献标识码：A

文章编号：1673-4130(2016)03-0369-03

作者简介：王晓刚，男，硕士，主要从事临床检验研究。