CYP2E1基因多态性与胃癌易感性的研究进展

张大权　燕速

摘要：胃癌的发生是一个遗传和环境等多因素共同作用的过程，人体对内外源性致癌物的代谢能力影响个体对胃癌的易感性。影响胃癌遗传易感性的代谢酶基因主要有：与Ⅰ相代谢有关的CYP1A1、CYP2E1、CYP2C19和与Ⅱ相代谢有关的GSTM1、GSTT1基因等。代谢酶基因多态性在胃癌发病中的重要作用已被越来越多的研究所证实。其中CYP2E1基因多态性与胃癌易感性的关系的研究是胃癌分子生物学研究的一大热点，本文就近年来关于CYP2E1基因多态性与胃癌易感性研究进展作一综述。

关键词：胃癌；基因多态性；细胞色素P450；CYP2E1

胃癌是常见的恶性肿瘤之一；每年新发的胃癌患者，在全世界约为100万，在我国约20万[1]。人群中存在易感个体是由于一些肿瘤发生相关的基因存在多态性，而针对某一个体，一个基因座位可以存在多个等位基因，且无法用突变来解释。其中代谢酶的基因多态现象是肿瘤易感性的重要方面，它决定了个体对环境中致癌物的不同易感性[2]。目前在肿瘤研究中代谢酶的遗传多态性对环境致癌物的致癌效应的作用受到日益重视[3]，其中Ⅰ相代谢代谢有关的CYP2E1多态性与增加胃癌的发生、进展的风险有密切联系[4]。现将CYP2E1基因多态性与胃癌易感性的相关性研究作一综述。

1 CYP2E1基因概述

机体对外来化合物的代谢过程包括Ⅰ相反应和Ⅱ相反应，Ⅰ相反应主要对外来化合物进行生物转化。Ⅱ相反应则对Ⅰ相反应代谢活化后所产生的亲电子中间体与体内的化合物进行结合反应。至今已经发现了7种CYP基因的遗传多态现象，它们是CYP1A1、CYP2A6、CYP2C9、CYP2C18、CYP2C19、CYP2D6和CYP2E1。这些多态与不同部位的肿瘤危险相关。其中与胃癌发生有关的有CYP1A1、CYP2E1、CYP2C19[5]。人CYP2E1基因定位于染色体10q24.3- qter。YP2E1基因包括9个外显子和8个内含子，cDNA全长1497bp，由11413个碱基对组成，编码由493个氨基酸所组成的功能蛋白质，主要参与乙酰氨基酚、氯唑沙宗、乙醇、苯碱、亚硝胺的代谢。除在肝脏含量丰富外，近年发现在食道、胃、肠、肾等肝外组织有不同程度表达，活性受诸多因素影响。临床研究发现， CYP1A1，CYP2E1 基因的多态性与胃癌遗传易感性有内在的联系[6]。其中 CYP2E1编码的二甲基亚硝胺 D- 脱甲基酶是参与亚硝胺及其前体物和低分子量卤代烃类化合物在体内代谢的主要酶类[7]。

2 CYP2E1基因致胃癌发病的机制

CYP2E1基因表达的二甲基亚硝胺D一脱甲基酶主要在肝脏表达，参与亚硝胺及其前体致癌物N一亚硝基二甲胺和N一亚硝基四吡咯烷的代谢[8]。CYP2E1主要参与亚硝胺及前致癌物的代谢，还参与黄曲霉素及四氯化碳的活化代谢，使前致癌物变成活化的终致癌物[9]。CYP2E1 基因存在 6 种限制性内切酶片段长度多态性，分别为 Taq I、Rsa I、Dra I、Msp I、RFLP 多态以及 5' 端调控区 Rsa I/Pst I 多态。其中最常见的，也是影响 CYP2EI基因表达的是 Dra I 多态和 5' 端的 Rsa I/Pst I 多态[10]。Dra I 多态是由于野生型基因（用D表示）在第6个内含子区域存在酶切位点，而突变型基因（用C表示）在此区域第7668位点发生T→A的替换点突变，Dra I 酶切位点消失[11]。因此，CYP2E1 Dra I 多态存在 3 种基因型，分别为野生基因型DD、杂合基因型CD和纯合突变型CC基因型。Rsa I/Pst I 多态是位于 CYP2E1 基因 5' 端的 2个连锁多态。Rsa I/Pst I多态存在3种基因型，分别为野生纯合型A（cl/c1）、杂合型B（c1/c2）和突变纯合型C（c2/c2）[12，13]。

3 CYP2E1基因多态性与胃癌关系的相关研究

CYP2E1 基因多态性与胃癌的发生、发展有着密切关系。已知大多数环境致癌物原先并不具备致癌活性，其进入人机体后需经体内微粒体混合功能氧化酶活化，转变成带有电子基团的终致癌物[14]。燕速[15]等对世居青海地区的新发胃癌的研究发现，CYP2E1 DraⅠ各基因型与不同分化程度的胃腺，CYP2E1基因DraI多态性位点携带突变基因型（C/D、D/D）者与高/高中分化胃腺癌的发生相关，是青海地区发生高/高中分化胃腺癌的危险因素；携带CYP2E1 DraⅠ野生纯合子（C/C）者与低分化胃腺癌的发生相关，是发生低分化胃腺癌的危险因素。周涛等[16]研究表明，胃癌组 c1/c1 基因型的分布频率高于对照组，揭示了 CYP2E1 c1/c1 基因型与胃癌遗传易感性相关。陈元鸿等[17]研究显示，携带 CYP2E1 c2/c2 基因型个体的 CYP2E1 酶活性比 c1/c1 型或 c1/c2 型携带者的酶活性高，携带 CYP2E1 c1/c2 或 c2/c2 基因型的个体比 c1/c1基因型携带者患胃癌风险低，进一步说 CYP2E1 c1/c1 基因型是肿瘤易感基因。王雨[18]等研究发现CYP2E1基因Rsa I位点等位基因c1与胃癌易感性相关联，某些饮食因素与胃癌的发生有关。但也有研究报道 CYP2E1 基因多态性不是胃癌的危险因素[19]。究其原因，可能与CYP2E1多态性位点，在不同民族、不同地区、不同人群中的分布，以及不同学者所采用的入组标准不同等因素有关。因此，CYP2E1 多态性与胃癌易感性的关系还需要进一步的探讨。

4 问题与展望

在胃癌的发生过程中，遗传因素与环境因素均起着不容忽视的作用。目前代谢酶基因多态性与胃癌的发生的研究处于初步阶段，且研究结果不一致，有的结果还相互矛盾。主要原因可能有：①不同民族的生活习惯及环境致癌物的暴露因素不一样，这些致癌物在胃癌发生发展中可能起的作用不同；②检测的基因多态性位点太少；③较多注重基因多态性识别，忽略了基因与环境的交互作用。因此，对于 CYP2E1 多态性的研究还需要进一步的扩大样本数量，而且必须结合当地人种、民族的特点和主要病因联合起来分析。探索 CYP2E1 多态性与肿瘤易感性之间的联系将有助于阐明肿瘤病因及发病机制，对于肿瘤的防治尤其是肿瘤高危人群的早期筛查方面有很重要的现实意义。

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编辑/哈涛