中药呼吸道微生态制剂发展现状

徐春肖 马 萍 胡晋婷 陈 瑶



【方药纵横】

中药呼吸道微生态制剂发展现状

徐春肖 马 萍 胡晋婷 陈 瑶

目前，呼吸系统患病现状日益严峻，发病率日益增高，吸烟、空气污染、新病原与耐药病原等问题使得呼吸系统疾病的患病因素更加复杂，而现阶段呼吸系统疾病的治疗主要依靠抗生素，由此造成的抗生素滥用的现状也成为亟待解决的问题。呼吸道菌群对呼吸系统生理功能和病理改变都起到重要作用，中药作为中华医药瑰宝对呼吸道菌群具有很好的调理疗效，呼吸道中药微生态调节剂作为二者的结合产物能够更加高效地防治呼吸道菌群失调，改善微生态环境，是继抗生素之后治疗呼吸系统疾病的新星。中药微生态制剂无不良作用、无残留、不产生抗性，是理想的抗生素替代品，有着广泛的应用前景。

呼吸系统疾病；呼吸道菌群；中药微生态调节剂

1 呼吸系统疾病及其治疗现状

1.1 呼吸系统疾病现状 众所周知，呼吸系统威胁着人们的健康甚至生命，每年耗费的财力物力不计其数，哮喘、慢性阻塞性肺病、囊性纤维化、肺结核等肺系疾病的发病率逐年上升。吸烟、空气质量恶化，特别是近年来雾霾天气更是加重对呼吸系统的危害[1]，新病原与耐药病原等问题也使得呼吸系统疾病的防治面临更多挑战。

1.2 抗生素的使用 我国面临着严重的抗生素滥用的问题，世界卫生组织资料表明，我国住院患者和外科手术中抗生素使用率分别高达80%和95%，远远超过国际标准规定的30%[2]。抗生素在临床治疗取得了良好的疗效，但同时也存在其弊端：抗生素的滥用不同程度的影响了呼吸道菌群的定植，且以优势菌的减少和某些致病菌的增加为特征[3]，抗菌药有效的控制了感染的发展，但也导致菌群的失调和细菌耐药性升高[4]，对正常呼吸道菌群产生不良影响，为二次患病埋下隐患。

1.3 呼吸道菌群对呼吸系统疾病发病及治疗的影响

1.3.1 呼吸道菌群 呼吸道菌群是定植于呼吸道的正常菌群，在长期的进化过程中与人体形成一种平衡稳态。呼吸道结构与其他部位有异，分为上呼吸道和下呼吸道，2010年Hilty等[5]成功证明了下呼吸道微生物的存在，在此基础上Charlson等[6]进一步发现上下呼吸道菌群多样性是一致的，只是在量上有所不同。Blainey等[7]证实，健康人呼吸道内主要定植着5大菌门，厚壁菌门、拟杆菌门、变形菌门、放线菌门和梭杆菌门，它们占的比例分别是53.139%、15.724%、12.482%、6.672%和5.271%。可以看出，厚壁菌门是呼吸道内的优势菌群。这就为呼吸道菌群相关研究提供了证据。

1.3.2 呼吸道菌群的作用 呼吸道菌群维持着呼吸道的健康稳态[8]，对呼吸系统的防御机制有一定意义，起到拮抗、营养、免疫等作用，可与人体的器官相媲美，不可或缺。呼吸道菌群的平衡稳态与呼吸系统健康息息相关，一旦这种平衡被打破将引起许多的呼吸道疾病。呼吸道菌群构成的变化关系到疾病的发生发展。Blainey等[7]发现CF(肺囊性纤维化)患者肺中微生物群落多样性较健康人减少，且不同的细菌门所占比例不同，健康人肺中拟杆菌门和梭杆菌门占有优势，而CF患者肺内放线菌门占更大比例。Zakharkina等[9]发现健康人和COPD患者肺部的某些菌群结构和比例上存在不同。Huang等[10]发现相对健康人COPD患者下呼吸道中微生物结构发生改变，变形菌门的家族成员在COPD患者的下呼吸道中占有优势，如假单胞菌科(Pseudomonadaceae)、伯克氏菌(Burkholderiaceae)、肠杆菌科(Enterobacteriaceae)等，而且在哮喘患者条件致病菌多样性增加，有益菌种类减少[11]。呼吸道菌群的正常定植尤为重要，发生异常也会导致疾病。Herbst等[12]发现小鼠呼吸道菌群的定植对哮喘的发病至关重要。变应性鼻炎患者咽部菌群定植与正常人相比存在差异性，多样性显著高于正常人且以厚壁菌门和变形菌门的增加为特征。呼吸道菌群的正常定植，其结构、种类和数量影响着多种疾病的发生发展，在呼吸系统中扮演着极其重要的角色。提示我们，如果能找到一种新的药物，既有益于呼吸系统疾病的治疗又可以帮助改善抗生素滥用带来的不良后果，对于呼吸系统疾病的防治是一种巨大的福音。

2 中药微生态制剂及其治疗呼吸系统疾病的现状

2.1 中药对呼吸道菌群的作用 中药作为微生态调节剂符合中医学理论和生态学理论，具有理论支持[13]，而且表达了强大的生命力。佳木斯大学微生态协作组筛选了一些复方及多种单味中药经动物实验证明了这些中药具有扶植正常菌群生长，提高定植能力的作用[14]。

现代研究表明中药含有多种药用成分以及蛋白质、多糖等多种对人体有益成分，能在一定程度上调整呼吸道菌群失调，在有效抑制有害菌的同时还能提高机体免疫力。板蓝根、玄参在体外对口咽部常见致病菌如：乙型溶血性链球菌、大肠杆菌、肝炎克雷伯氏菌均有一定的抑制作用，对优势菌甲型链球菌有一定促进作用[15]。玉屏风散可调节小鼠口咽部菌群平衡，维持其多样性，增强对病原菌乙型链球菌的抵抗力[16]，对免疫抑制小鼠口咽部甲型链球菌的生长具有促进作用[17]，调节小鼠口咽部菌群紊乱，促进优势菌甲型链球菌的生长繁殖[18]，更进一步证明了玉屏风散中君臣药黄芪、白术扶植甲型链球菌的生长[19]。三七总皂苷对小鼠上呼吸道微生态具有调节作用，实验证实小鼠口咽部优势菌甲型链球菌密集度、菌群多样性均提高[20]。黄芪、甘草使上呼吸道菌群失调模型小鼠口咽部的甲型链球菌密度升高，增加其多样性。可见，无论是单药还是成方均可对呼吸道菌群的稳态起到有益的调节作用，对呼吸道微生态系统具有很好的保护作用，由此间接治疗呼吸系统疾病。

2.2 什么是中药微生态制剂 微生态制剂属于微生态学，是利用正常微生物或促进微生物生长的物质制成的活的微生物制剂，包括益生素和微生物生长促进剂。中药微生态制剂(或称中药微生态调节剂)是根据中医药学、医学微生态学、营养学等学科理论在传统补益类中药制剂的制备中引入益生菌等有益微生物发酵及采用酶水解菌种培养基等现代生物技术制备的口服类中药制剂。微生态制剂是利用正常微生物或促进微生物生长的物质制成的活的微生物制剂，能促进正常微生物群生长繁殖及抑制致病菌生长繁殖[21～23]。中药通过调整呼吸道菌群的状态，促进有益菌的生长，抑制有害菌的生长[24]，以此增强人体抵抗力，起到“扶正祛邪”治疗疾病的作用，于莲等[25]发现纳米山药多糖合生元靶向制剂组不仅具有调整肠道菌群作用，同时降低炎症因子；姚小华等[26]发现山银花可以促进菌群失衡小鼠盲肠和脾脏大小的恢复，可以调节小鼠肠道菌群失衡。同时中药大多具有资源丰富、价格低廉、较易保存的特点。把中药与微生态制剂联合制成中药微生态制剂，集传统中药制剂和微生态制剂的双重功能于一身，其临床效果远远超常规制剂，郭晓鹤等[27]发现四联活菌片可与中药芪倍合剂合用起协同作用；刘媛媛等[28]发现茵栀黄口服液联合布拉氏酵母菌散剂能促进胎便早排，减少胆红素肝肠循环，辅助退黄，降低高未结合胆红素血症发生率。中药微生态制剂能有利于维持微生态平衡，提高宿主健康水平或增加健康状态的益生菌及其代谢产物和生长促进物质，能很好的调整菌群失调，恢复其动态稳定，李莉等[29]发现甘草锌颗粒联合酪酸梭菌活菌散治疗迁延性腹泻可改善患儿营养状况并纠正肠道菌群，提高机体免疫力。中药在生产制备中经益生细菌等有益微生物发酵后，其疗效或其综合效果也不会低于相应的未经益生细菌等有益微生物发酵的传统中药制剂[24]，王慧萍等[30]发现健脾利湿剂灌肠配合微生态制剂治疗小儿肺炎并发腹泻患者可缓解症状，促进退热、腹泻治愈时间，以提高疗效。

2.3 呼吸道中药微生态制剂及其应用 呼吸道中药微生态制剂是指选取呼吸道常并用对呼吸道具有特异疗效单味中药或成方与呼吸道有益菌结合进行发酵，最大限度发挥中药和菌群两者对呼吸系统的作用。虽然呼吸道中药微生态制剂显示出良好的前景，然而现阶段科学家们涉及较多的是中药微生态制剂在肠道方面的研究，关于中药微生态制剂对呼吸道菌群作用的研究甚少。由于呼吸道与肠道解剖结构和菌群分布等特点有所不同，对呼吸道中药微生态制剂的就涉及到以下几个方面：①菌种的选取，因为呼吸道和肠道的优势菌群和有益菌存在差异，选取呼吸道的优势菌；②中药的选取，要选择对呼吸道起主要作用的中药，单味药可选板蓝根、玄参、黄芪、甘草，成方可选取玉屏风散、补中益气汤等；③目前对中药和肠道菌群的相互作用规律的研究已取得不少成果，二者之间的作用规律对研究呼吸道微生态制剂也是至关重要的基础；④技术问题也是面临的一大难题，可以借鉴肠道微生态制剂的相关技术。中药联合微生态制剂防治呼吸系统病毒病是有显著效果的。王世荣等[31]联合中药方剂和微生态制剂凝结芽胞杆菌制成改良“热毒宁”，预防和治疗鸡禽流感病。2014 年上半年，山东省健牧生物药业有限公司用改良“热毒宁”联合凝结芽胞杆菌对鸡禽流感进行了预防和治疗实验，取得了可喜的实验结果。

3 展望

呼吸道中药微生态制剂存在自身优势，通过调节呼吸道菌群达到治疗疾病或调节呼吸道功能的目的，并有望控制呼吸道抗生素滥用的现状，但也要看到其面临的技术等诸多问题。大力开发经济、有效的呼吸道中药微生态新型制剂，是当前呼吸系统疾病患者的迫切希望。

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Respiratory Tract Micro Ecological Preparation of Traditional Chinese Medicine

XU Chunxiao MA Ping HU Jinting CHEN Yao

(School of Basic Medical Sciences, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, Sichuan Province, Chengdu 610037, China)

At present, respiratory diseases has become more and more serious, and rate of disease has being higher. Smoking, air pollution, new pathogen and drug resistance of pathogenic make respiratory system disease risk factors more complex and now, the control of disease of respiratory system mainly relies on antibiotic, and the antibiotics abusing becoming an urgent problem. Respiratory tract microbial populations have played an important role on respiratory physiological function and pathological changes, traditional Chinese medicine as a Chinese medicine treasure has a good conditioning effect on respiratory tract flora. As a combination, respiratory medicine micro ecological regulator offers more effective prevention and treatment of respiratory tract flora imbalance, improves the micro ecological environment, and is rising star of the respiratory system, following the antibiotic conditioning and treatment of diseases.Chinese medicine microecological regulator has no adverse effect, no residue, no resistance, it is an ideal substitute for antibiotics, and has a wide range of application prospects.

Respiratory system disease; Respiratory tract flora; Chinese medicine microecological regulator

成都中医药大学基础医学院病原生物与免疫教研室(成都 610037)

10.3969/j.issn.1003-8914.2016.24.063

1003-8914(2016)-24-3675-03

�桦

2016-10-10)