激活酪氨酸酶的增色素中药对黑素细胞作用的研究进展

梁一彪，李锦灵，王晖

(广东药科大学 中药学院，广东 广州 510006)



激活酪氨酸酶的增色素中药对黑素细胞作用的研究进展

梁一彪，李锦灵，王晖

(广东药科大学 中药学院，广东 广州 510006)

酪氨酸酶的活性降低和黑素细胞的含量减少是引起毛发早白的主要原因。本文就几种中药对酪氨酸酶的激活作用及对黑素细胞的调节作用进行综述，并简要介绍其作用原理，为其用于研究天然植物染发剂提供理论依据。

酪氨酸酶； 黑素细胞； 中药； 染发剂

随着社会的不断发展，人们的工作和生活压力不断增加，加上遗传、代谢、营养、睡眠等种种原因，许多青年人过早出现白发已成为普遍现象。人们常通过使用染发剂来掩盖白发，而传统染发剂中常含有Pb、Ni、Co等重金属物质，长期使用可引起各种中毒现象如生育畸形、器官损害等[1]，因此开发安全的天然植物染发剂日益受到重视。中医认为，肝肾不足、气血亏虚、血热偏盛、情志烦劳等均能引起头发变白[2]。现代医学认为，毛发早白有以下几个因素：酪氨酸酶活性降低[3]、遗传因素[4]、微量元素异常[5]、氧化应激[6]、维生素缺失[7]以及其他原因如染色体异常[8]等，其中以酪氨酸酶的活性降低，导致黑素细胞合成减少为主要原因。本文将着重对几种中药对酪氨酸酶与黑素细胞的作用进行综述，旨在为天然植物染发剂的研究与开发提供依据。

1 酪氨酸酶与黑素合成的关系

在哺乳动物中，黑色素是在黑素细胞的黑素小体里合成的。它的合成主要由3种酶调控：酪氨酸酶(tyrosinase,TYR)、酪氨酸酶相关蛋白-1(tyrosinase-related protein-1,TRP-1)、酪氨酸酶相关蛋白-2(tyrosinase-related protein-2,TRP-2)。这3种酶的基因同属于酪氨酸酶基因家族。其中TYR是黑素合成过程中最为关键的1种限速酶，其活性和表达决定着黑素生成的产量和速度。另外，酪氨酸酶基因家族蛋白受小眼畸形相关转录因子(microphthalmia-associated transcription factor,MITF)的调节，它是黑素细胞的特异性转录因子，对细胞的生长和分化起关键性调控作用；同时MITF作为黑色素合成过程中的重要转录因子，可以直接结合酪氨酸酶基因家族的启动子区域，一方面指导它们在黑素细胞中特异性表达，另一方面参与外界刺激对黑素细胞中黑素生成的调控[9]。

黑素细胞是人体表皮中产生黑色素的特异性细胞，黑色素在其特有的器官黑素小体中合成。TYR是黑素形成过程中的关键限速酶，TRP-1在黑素小体的生物合成中，可提高真黑素与褐黑素的比值，增加黑素的合成。与此同时，TRP-1和TRP-2还可与TYR结合形成复合物，从而调节酪氨酸酶活性。此外，人黑素细胞中存在着雌激素受体(estrogen receptor,ER)，雌激素通常与ER结合后直接或间接地激活细胞外信号通路。丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)通路是细胞外信号引起细胞生理反应的共同途径，其信号的转导与ER调控关系密切[10]。近年来很多研究[11]发现MAPK信号通路参与了黑素细胞中黑素生成的调控。

2 中药对酪氨酸酶及黑素细胞的影响

2.1 何首乌

何首乌为蓼科植物何首乌(PolygonummultiflorumThunb.)，具有解毒消痈截虐、润肠通便等功效，其炮制品制何首乌具有补肝肾、益精血、乌须发、强筋骨等功效[12]。现代研究发现，何首乌提取物在一定浓度范围内，对B16黑素瘤细胞能以浓度依赖方式促进细胞增殖、激活TYR活性和诱导黑色素生成，并能显著增加TYR和MITF的基因表达与蛋白合成[13]。

何首乌主要成分二苯乙烯苷,可诱导TYR重要转录因子MITF的激活，同时可上调环磷腺苷反应元件结合蛋白(cAMP response element binding protein,CREB)的磷酸化表达水平。CREB是MITF的一个重要转录因子，可与MITF基因的启动子区特异性结合从而间接地诱导TYR基因的表达。同时二苯乙烯苷能通过激活p38 MAPK信号途径来诱导TYR和MITF的表达，从而促进黑素的合成[9,14]。吴琼[15]以不同浓度的何首乌水提液处理小鼠B16F1黑素瘤细胞，结果表明何首乌水提液具有增强B16F1黑素瘤细胞黑素合成及TYR活性作用，同时还能促进黑素细胞增殖。通过基因水平的测定证明，此激活作用是通过激活酪氨酸酶家族的基因表达和激活黑素合成过程中关键的调控因子MITF来实现的。姜泽群[9]的实验结果显示，何首乌水提物在1 mg/mL时可上调TYR活性达2.9倍(P<0.01)，黑色素生成量提高了82.4%(P<0.01)。吴可克等[16]在考察8味中药的水提物和乙醇提物对TYR的激活作用时发现，何首乌的乙醇提物在12 mg(原生药100 mg/mL)水平对TYR激活率达86.9%。许梦玲[17]采用RT-PCR方法，用不同浓度的何首乌醇提液处理小鼠B16F1黑素瘤细胞，结果表明何首乌醇提液能够促进细胞中黑素合成相关基因的表达，其中TYR、TRP-2和MITF基因的表达结果比较明显，而且这些基因的表达量与何首乌醇提液的浓度成一定的剂量相关性。

石璐缘等[18]采用蘑菇酪氨酸酶多巴速率氧化法，体外评价制何首乌水提物、乙醇提取物及制何首乌中大黄素、大黄素甲醚等主要单体成分对体外TYR活性的影响，结果未在制何首乌中发现能够在体外有效激活TYR活性的成分。而制何首乌作用于黑素细胞后对TYR活性的影响以及制何首乌是否可通过其他途径促进黑素细胞中黑素的生成从而产生乌发效果还有待进一步研究。

2.2 黑芝麻

黑芝麻为脂麻科植物脂麻(SesamumindicumL.)的干燥成熟种子，具有补肝肾、益精血、润肠燥功效[19]，是我国传统的滋补食品。近年来研究表明黑芝麻对TYR的激活以及促进黑色素生成具有较强作用。

研究发现，黑芝麻的主要成分芝麻素促进黑素生成的机理之一是增加TYR的活性，促进并上调TYR在转录和翻译水平上的表达。芝麻素可通过激活p38 MAPK和cAMP依赖的蛋白激酶A(protein kinase A,PKA)信号通路来上调TYR和MITF基因的表达，从而促进B16黑素瘤细胞中黑素的生成。另外，芝麻素还可以促进p38 MAPK和CREB的磷酸化表达水平升高，并引起MITF的持续激活，从而促进黑素的合成[9,20-21]。

徐继敏[22]用黑芝麻水提液处理鼠B16F1黑素瘤细胞时发现，调控黑色素合成的转录因子MITF的转录和翻译大幅增加，MITF对其下游基因TYR的调控是直接和有效的，但对TRP-1和TRP-2的调控效果不明显，因此推测黑芝麻水提液促进细胞内黑素合成的可能机理是，通过激活细胞调控因子MITF的转录和翻译，调控黑素合成途径的关键酶TYR基因的表达增加，从而合成更多的黑色素。姜泽群等[23]通过检测黑芝麻水提物对黑素含量及TYR的影响，其结果显示，黑芝麻水提物在2 mg/mL时可上调TYR活性达1.66倍(P<0.01)，黑素生成量提高60%(P<0.01)。其进一步研究也证明黑芝麻水提物是通过提高MITF和TYR的基因表达和蛋白合成水平来激活TYR的活性，进而促进黑素生成量增加。

2.3 补骨脂

补骨脂为豆科植物补骨脂(PsoruleacorylifoliaL.)的干燥成熟果实，具有温肾助阳、纳气平喘、温脾止泻等多种药理作用[24]，目前较多应用于临床的是其光敏作用，主要用于治疗白癜风。补骨脂中的香豆素类物质补骨脂素、异补骨脂素和甲氧补骨脂素等具有光敏作用，外用配合局部照射UVA可以促进皮肤黑色素的形成。补骨脂的95%乙醇提取物对TYR有明显的激活作用，因此认为补骨脂系通过提高TYR的活性使黑色素生成的速度和数量增加[25]。8-甲氧补骨脂素(8-MOP)是补骨脂的有效成分之一，雷铁池等[26]的实验结果表明了8-MOP能以浓度依赖方式提高TYR活性和黑素含量，较对照组高2～3倍，且在50 μmol/L、100 μmol/L浓度时作用效果最强。有研究表明补骨脂可以明显促进角质形成细胞分泌干细胞因子(stem cell factor,SCF)，进而促进黑素细胞表面的c-kit受体表达增加，上调其下游的转录因子MITF表达，明显增加了黑素细胞TYR的分泌，并表明补骨脂素诱导黑素生成作用与PKA信号传导途径参与调节有关[27-28]。唐晓琴等[29]利用血清药理学方法，通过测定含药血清对体外培养的A375人黑素瘤细胞增殖及黑素生成，结果显示补骨脂不仅能显著促进A375人黑素瘤细胞增殖，还能显著促进黑素的合成。

然而李永伟等[30]则认为，补骨脂对体外培养的黑素细胞酪氨酸酶基因蛋白的表达有抑制作用。王锡元等[31]的研究亦证明当补骨脂浓度超过一定的程度时，对TYR的活性可由激活变为抑制。王帅等[10]的研究结果显示，当补骨脂素浓度为1 μmol/L时，黑素合成量仅为72%，对黑素合成有显著的抑制作用(P<0.01)；TYR活性为84%，对TYR有显著抑制作用(P<0.01)；与空白对照组相比，补骨脂素组TYR、TRP-1、TRP-2的mRNA表达明显降低，差异有显著性意义(P<0.05，P<0.01)，说明补骨脂安全剂量作用于A375细胞后，能显著抑制细胞黑素合成及TYR活性，并能通过抑制A375细胞中TYR、TRP-1、TRP-2 mRNA的表达来抑制黑素合成，参与了补骨脂素对黑素生成的调控。因此补骨脂对黑素合成的作用是通过哪些途径或环节需要继续深入研究。

2.4 女贞子

女贞子为木犀科植物女贞(LigustrumlucidumAit.)的干燥成熟果实，具有滋补肝肾、明目乌发功效[32]。女贞子也是治疗白癜风的常用中药。研究表明女贞子具有增强TYR的活性和黑色素的合成作用[33]。孙宇等[34]通过研究中药对体外培养的人头皮毛囊生长的影响，结果表明女贞子醇提物对体外培养的人头皮毛囊生长具有增强作用，可促进黑素细胞c-kit受体蛋白的表达，能增强黑素细胞TYR mRNA的表达及活性，促进黑色素的生成[35]。李永伟等[35]通过观察女贞子提取物对黑素细胞增殖、黑素含量及与黑素细胞迁移密切相关的c-kit基因和黑素合成关键酶TYR基因的蛋白表达的影响，发现女贞子提取物可使黑素含量增加15%，TYR基因表达增加16.55%。张迪敏等[36]发现女贞子的两个重要单体酪醇(tyrosol)和齐墩果酸(oleaolic Acid)可能是女贞子激活TYR、促进黑素合成的主要活性成分。其研究结果显示，酪醇虽不能刺激黑素细胞增殖，但能提高TYR活性、加速黑素合成，并能上调黑素细胞TYR和TRP-1的mRNA表达，推测酪醇至少部分地通过在转录水平上上调TYR和TRP-1基因表达而使黑素细胞的TYR活性增强、黑素合成增加。而齐墩果酸可能主要通过影响TYR基因表达而增强黑素细胞的生物学活性。酪醇和齐墩果酸是否也能促进黑素细胞c-kit受体蛋白的表达及其相应的机制还有待进一步研究。

2.5 墨旱莲

墨旱莲为菊科植物鳢肠(EcliptaprostrataL.)的干燥地上部分，具有滋补肝肾、凉血止血功效[37]。近年来有报道墨旱莲在离体实验中有促进TYR活性使黑素合成增加的作用[33]。涂彩霞等[38]将墨旱莲乙醇提取物作用于小鼠B16黑素瘤细胞，运用RT-PCR测定TYR及TRP-1/2 mRNA的表达，结果显示墨旱莲具有上调TYR mRNA的作用，而对TRP-1/2 mRNA表达量未见有上调作用，说明墨旱莲通过上调TYR mRNA表达来增加TYR的量，从而促进黑素合成。李永伟等[30]通过筛选白癜风治疗中使用概率最高的50种中药并研究其对细胞外TYR活性作用，其结果表明墨旱莲提取物对黑素细胞c-kit基因的表达具有促进作用。而雷铁池等[39]通过观察89味中药乙醇提取物对蘑菇酪氨酸酶的影响，认为墨旱莲对TYR并无激活作用。上述研究结果的不同，可能与实验方法有关。

2.6 薄荷

薄荷为唇形科植物薄荷(MenthahaplocalyxBriq.)的干燥地上部分，具有疏散风热、清利头目、利咽、透疹等功效[40]，主要成分为挥发油，临床上常用于治疗流行性感冒、头痛目赤、身热等症[41]，而较少见有关于薄荷对TYR及黑素作用的报道。

邰晓曦等[42]通过对薄荷进行提取分离来初步研究其对TYR的激活作用，指出对TYR激活作用的成分应是极性较大的苷类化合物。马景昕等[43]采用原位杂交方法检测了包括薄荷在内的7种中药对TYR基因表达的影响，同时用多巴-氧化酶法及Schmrol法观察其致色素作用，结果显示薄荷可上调TYR mRNA水平、促进黑素细胞的增殖和黑素合成。涂彩霞[44]利用RT-PCR方法从细胞水平检测薄荷对小鼠B16黑素瘤细胞黑素合成及TYR活性的影响，结果显示薄荷未见有上调TYR mRNA的作用，推测可能是通过转录后修饰提高TYR活性作用而促进黑素合成。薄荷激活TYR活性、促进黑素合成的有效成分及其机理仍有待深入研究。

2.7 丹参

丹参为唇形科植物丹参(SalviamiltiorrhizaBge.)的干燥根和根茎，具有活血祛瘀、通经止痛等功效[45]。已有研究[39]证明丹参乙醇提取物对蘑菇TYR活性和黑色素生成量呈剂量相关的激活与上调，可提高治疗白癜风的疗效，但丹参用于乌发的研究在国内外报道较少。孙婧等[46]利用不同溶剂对丹参的提取并测定其提取物对TYR激活率发现，乙醚提取液的激活效果最好，激活率为129.00%，而丹参的甲醇提取物对TYR的激活率为77.78%，但其提取率比乙醚的提取率约多80%，因此选用甲醇为提取剂。通过在不同溶剂萃取甲醇提取液所得各萃取物中乙醚萃取物对TYR的激活率最高，为103.8%，因此用甲醇做提取剂再用乙醚萃取可得到较多的有效成分，对TYR的激活率可达266.7%。王建华等[47]应用多巴色素法测定了10种中药的50%乙醇提取物对TYR的激活作用，结果表明丹参的激活率最高，为157.9%。而丹参激活TYR活性的有效成分及其作用机理仍有待深入研究。

2.8 黄芩

黄芩为唇形科植物黄芩(ScutellariabaicalensisGeorgi.)的干燥根，具有清热燥湿、泻火解毒等作用[48]，其药理作用广泛，且已有许多研究证明黄芩具有激活TYR活性，调节黑素生成的作用。黄芩苷为黄芩主要成分之一，罗增香等[49]以补骨脂素为对照，通过测定黄芩苷对黑素细胞的增殖、TYR活性及黑素生成的影响，结果显示黄芩苷在浓度在10～40 μg/mL之间显示较好的促进黑素细胞生长作用；激活TYR活性方面，黄芩苷的作用较对照组有明显促进作用，差异有统计学意义(P<0.05)。刘璋等[50]的研究结果显示，加入黄芩提取物后，各实验组合成黑素能力明显增强，呈浓度依赖性关系，在1.0 g/L时黑素含量最高，细胞增殖率为(436.67±12.90)%，为0.01 g/L组的3～4倍；黄芩提取物对TYR活性的影响与调节黑素含量结果相同，当黄芩质量浓度在0.01～1.0 g/L时对TYR活性的调节呈浓度依赖性关系，最佳质量浓度为1.0 g/L。也有专家认为，黄芩对细胞内酪氨酸酶活性有明显抑制作用，能明显减少细胞内黑色素的含量。通过研究黄芩等中药提取物对B16黑色素细胞的增殖、细胞内酪氨酸酶活性及黑色素合成的影响，结果表明黄芩苷在1 mg/mL的高浓度时对细胞增殖有显著抑制作用；对酪氨酸酶活性也有明显的抑制作用[51]。周敏等[52]亦认为黄芩苷可通过降低细胞增殖及酪氨酸酶活性抑制紫外线诱导的细胞反应。各专家的实验结果有所差异，可能与实验方法或黄芩提取物的浓度有关，具体原因有待进一步研究。

2.9 茵陈

茵陈为菊科植物滨蒿(ArtemisiascopariaWaldst. et Kit.)或茵陈蒿(ArtemisiacapillarisThumb.)的干燥地上部分，具有清热利尿、利胆退黄功效[53]。目前研究较多的是其保肝利胆等药理作用，鲜见文献报道其调节TYR活性及黑素合成作用[54]。雷铁池等[39]的研究结果表明茵陈对TYR活性和黑素生成量呈剂量依赖性激活和上调，低浓度组对TYR激活率最高，为(263.89±61.8)%，高浓度组对黑素生成上调率最高，为(181.3±12.9)%。叶孝兆等[55]以TYR抑制剂的筛选模型为基础，研究含苯丙烯酸类化合物的单味中药提取物对TYR活性的影响，结果显示，茵陈提取物对TYR的抑制率为：水提取物为-23.5%，95%乙醇提取物为-27.8%，石油醚提取物为-10.9%，说明茵陈提取物对TYR具有激活作用。茵陈激活TYR活性的有效成分及其作用原理还有待研究。

3 天然植物染发剂的现状

天然染发剂是指以植物中提取的有机物质为主要成分的染发剂，对头发不产生原发性刺激，也不易引起皮肤过敏。尽管其染发效果、尤其是染黑发效果尚不尽如人意，但相较于市场上使用较多的化学合成染发剂，其毒性更低，使用安全，一直受到人们的重视[56]。

目前应用较为成功的是散沫花(LawsoniaalbaLam.)，也称海娜，其主要着色成分为2-羟基-1,4-萘醌(指甲花醌，lawsone)。当海娜浆液覆盖在毛发表面时，2-羟基-1,4-萘醌分子从海娜迁移到毛干表皮的角蛋白分子上并与之结合，当光线照射在海娜染色毛发表面上并被反射时，毛发与结合在角蛋白分子上的2-羟基-1,4-萘醌分子共同作用使毛发呈现一定的颜色[57]。刘玉勤[58]发明的黑米色素人发黑色染发剂，以从黑米中提取的天然色素为染发色素，利用染发剂与空气接触时，通过空气中氧气对黑米色素的氧化使黑米色素在人发上着色并附着，达到人发染黑的目的。蔡向源[59]研制了一种由何首乌、生地、旱莲草、蟛蜞菊和靛青组成的中草药植物染发剂，不仅可直接在头发表面形成黑色保护薄膜达到染发目的，还具有凉血解毒、杀菌、滋养头皮、护理毛囊和头发的作用。周飞骏[60]发明的一种以丁香为渗透剂的非氧化永久型中药染发水，以中草药为原料，采用两种药水配套使用。使用时两种染发水的染色成分聚合成黑色的颜料大分子，可保持一个半月以上不褪色。肖子英等[61]发明的乌饭树植物黑发霜以乌饭树叶提取物为主染色剂，对毛发蛋白质亲和力强，染黑效果可持续3个月。

但目前所使用的许多乌发产品都是通过漂染来是头发变黑，随着人的新陈代谢不断进行，新生成的头发仍然为白色，并未从根本上解决是头发变黑的问题。而酪氨酸酶是产生黑色素的主要限速酶，若将含有可激活酪氨酸酶活性的植物提取物的染发剂深入毛囊以激活酪氨酸酶的活性便可促进毛发黑素的生成，亦即寻求某种乌发剂，使该种乌发剂直接对酪氨酸酶进行修饰，激活黑色素从而达到乌发的目的[62]。

4 结语

许多中药已被发现并证明具有激活TYR活性、增加黑素合成的作用，但不同学者的研究结果有所不同，其中原因众多，可能与酶促反应结果受许多因素影响有关，也可能受中药的产地、提取方法及浓度等因素影响。此外，多数研究虽筛选了一些激活TYR活性、增加黑素合成的单味中药或中药单体，但其作用的确切机理尚不太清楚[63]，且此类中药来源植物的科、属、种之间似乎并无太大关联，也无相关文献支持。雷铁池等[39]筛选出中医治疗白癜风74首方剂中高频次出现的89味中药，观察这些中药乙醇提取物对蘑菇TYR和黑素量的影响，其结果显示的对TYR激活作用明显的前12味中药之间看不出有任何植物分类学上的联系，说明从植物分类学角度来寻找有效药物并非理想。有望各专家从其他途径研究中药对TYR活性及黑素生成的调节作用。

目前市售的染发剂多为化学合成染发剂，其中所含的重金属以及芳胺类化合物、氧化剂、多元酚等容易引发安全问题及环境污染问题，使得天然染发剂安全、环保和具有特殊药用价值的优越性更为突出。但天然植物染发剂也存在着诸多缺点，如天然色素的成分复杂，色相不稳定，天然色素的牢固度不理想等，这些因素制约着天然植物染发剂的发展。随着天然植物染发剂着色技术研究的不断深入，将给天然植物染发剂带来新的活力。

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(责任编辑：王昌栋)

Progress of enhancing pigment traditional Chinese medicine of activating tyrosinase on melanocytes

LIANG Yibiao,LI Jinling,WANG Hui

(SchoolofTraditionalChineseMedicine,GuangdongPharmaceuticalUniversity,Guangzhou510006,China)

The main reasons of gray hair owe to the reduction of tyrosinase activity and deficiency of melanocytes.In this paper,several kinds of traditional Chinese medicine (TCM) on the activation of tyrosinase and regulation of melanocytes are reviewed.And the potential mechanism is introduced as a theoretical basis for study of natural plant hair dye.

tyrosinase; melanocytes; traditional Chinese medicine; hair dye

R285.1

A

1006-8783(2016)06-0811-06

10.16809/j.cnki.1006-8783.2016061901