自身免疫性肝炎的诊疗研究进展

梁德娇 梁列新 张法灿

(广西壮族自治区人民医院消化内科， 南宁市 530021， E-mail：joyde_liang@163.com)

综 述

自身免疫性肝炎的诊疗研究进展

梁德娇 梁列新 张法灿

(广西壮族自治区人民医院消化内科， 南宁市 530021， E-mail：joyde_liang@163.com)

自身免疫性肝炎是一种免疫介导的慢性肝脏疾病，临床上以女性多发、各年龄段均可发病、反复转氨酶升高、自身抗体阳性、高丙种球蛋白血症等为特点；典型病理学改变表现为界面性肝炎、汇管区和小叶内淋巴浆细胞浸润、肝细胞玫瑰花样改变。在我国，随着自身抗体检测及肝组织穿刺活检术的普及，该病的确诊病例数不断增多，但相关的研究报告较少。本文对自身免疫性肝炎的诊断及治疗的研究进展作一综述。

自身免疫性肝炎；诊断；治疗；综述

自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis，AIH)是一种原因未明、由免疫介导的慢性复发性肝炎，临床上以女性多发、各年龄段均可发病、反复转氨酶升高、自身抗体阳性、高丙种球蛋白血症等为特点；组织学典型表现为界面性肝炎、汇管区和小叶内淋巴浆细胞浸润、肝细胞玫瑰花样改变。由于AIH缺乏高度特异性的临床特征、实验室检查及组织学特征，其诊断仍存在一定的难度[1]。目前，对糖皮质激素单用或联合硫唑嘌呤治疗方案作为AIH标准治疗方案已达成共识，越来越多的消化内科医师开始关注此治疗方案对肝纤维化的进展是否有影响，是否存在更有效的新治疗方法来延缓、阻止甚至逆转肝纤维化的发展等问题。故本文对AIH的诊断及治疗的研究进展作一综述。

1 临床表现

AIH可发生于所有年龄段和种族人群，常呈长期慢性发展过程，但有文献报告约25%的AIH呈急性发作，甚至有少部分以爆发性肝炎起病[2]。急性起病者症状与急性肝炎相似，常伴有黄疸，消化道症状明显。约有60%以急性爆发性肝炎起病的AIH患者需要肝移植，而且死亡率高达20%[3]。AIH的临床症状缺乏特异性，轻者无症状，部分患者有乏力、食欲减退、腹痛、皮疹、关节痛、体重减轻等表现，出现黄疸常提示病情较重；女性患者可出现月经紊乱，甚至闭经[4]。AIH常合并其他自身免疫性疾病，如糖尿病、溃疡性结肠炎、甲状腺炎、干燥综合征等，而合并其他自身免疫性疾病也可作为其诊断标准之一[5]。最新一项研究显示，AIH是导致女性不良妊娠的一个危险因素，其可以导致妊娠期糖尿病、早产、低体重儿发生率增高，故高质量的产前及产后护理对AIH产妇尤为重要[6]。研究显示，约28.3%的AIH患者在初诊时已存在肝硬化， AIH患者10年内发生肝癌的累计风险率为0.7%[7]。

2 实验室检查

2.1 肝功能、IgG及血沉 AIH患者的血清AST、ALT水平常升高，碱性磷酸酶、谷氨酰转肽酶水平正常或轻度升高，伴或不伴有高胆红素血症。由于患者病情存在波动，以上指标水平变化可能较大，甚至在病程中可自行恢复正常，因此，对于AIH以上指标没有固定的诊断阈值，而且转氨酶及胆红素水平并不能反映疾病的严重程度。IgG开高及高丙种球蛋白血症是AIH的特征性改变，IgM正常或轻度升高，治疗后可恢复，IgA正常或下降，补体C4常降低，故患者就诊时应常规检测上述指标。血清IgG、γ-球蛋白及转氨酶正常已成为AIH生化学转归的标准[8]。目前关于血沉与AIH之间关系的研究报告较少。有文献报告，血沉对判断自身免疫性疾病病情活动程度具有重要参考价值[9]，对AIH的诊断及病情评估亦有一定价值[10]。因此，临床上若发现肝功能反复异常并伴有血沉增高者，需警惕患AIH的可能。

2.2 自身抗体检查 血液循环中的自身抗体是诊断AIH及进一步分型的重要依据。依据自身抗体谱把AIH分为两型。抗核抗体(antinuclear antibody，ANA)、抗平滑肌抗体(anti-smooth muscle antibody，SMA)阳性为AIH-1特征，有时也可见抗肝细胞膜抗体或核周型抗中性粒细胞胞质抗体、抗可溶性肝抗原/肝胰抗原抗体阳性；抗肝-肾微粒体1型(liver-kidney microsome type 1，LKM-1)抗体或抗肝细胞胞质 Ⅰ 型抗体阳性为AIH-2特征[8]。成人自身抗体滴度≥1 ∶40即为阳性，儿童血清ANA滴度≥1 ∶20，或抗LKM-1抗体滴度≥1 ∶10即有临床意义[8]。自身抗体滴度越高对AIH诊断价值越高，但低滴度并不能排除AIH，故重复检测对提高AIH诊断率是必要的。自身抗体滴度与病程、预后、病情进展、疾病活动及疾病严重程度没有相关性；大多数AIH-1患者经免疫抑制治疗后病情缓解，血清ANA、SMA滴度也随之下降，甚至转阴，但抗体水平不能预测疾病预后[11]。

美国肝病研究会推荐，对怀疑AIH的患者应常规检查ANA、SMA、LKM-1和抗线粒体抗体(anti-mitochondrial antibody，AMA)，如上述检查结果为阴性，则应行其他血清学检查，如激动蛋白抗体、抗可溶性肝抗原/肝胰抗原抗体、抗肝细胞胞质Ⅰ型抗体、抗肝-肾微粒体Ⅲ型(liver kidney microsome type 3，LKM-3)抗体、核周型抗中性粒细胞胞质抗体等[12-13]。尽管AMA为原发性胆汁性肝硬化标志性抗体，但在少数不典型的AIH患者中亦能检测出，但其滴度常较低。

3 影像学检查

影像学检查对AIH的诊断意义不大，但在鉴别诊断及初步排除肝硬化方面具有一定价值，尤其是排除浸润性疾病、胆道疾病及急性布-加综合征。而在治疗过程中定期的影像学检查是必要的。因为尽管接受了常规治疗，但仍有少数AIH患者存在组织学进展，而脾脏大小的变化伴有血小板减少是提示静脉曲张的重要依据。 超声检查常作为肝病患者首选检查手段。近年来兴起的新型弹性超声技术，如瞬时弹性成像技术、超声弹性成像，对肝脏纤维化、脂肪化的检测更加精确，同时还可对纤维化进行分级，适用于各种慢性肝病包括病毒性肝炎、酒精性肝炎及AIH等所导致的肝纤维化、肝硬化、肝脂肪化的检查[14]。AIH合并胆道病变时，应常规行磁共振胆道造影检查。进展至肝硬化的AIH患者由于肝组织扭曲变形，常有二级胆道改变，此时的影像学改变与硬化性胆管炎很相似，进行鉴别诊断时需慎重[15]。

4 组织病理检查

肝脏活体组织病理检测对AIH的诊断、治疗和预后判断均有重要价值。研究表明，肝活检对诊断AIH是必需的，且可排除其他肝脏疾病，特别是病毒性、血管性、脂肪性、酒精性肝炎以及淋巴瘤或腺癌浸润，证实潜在的铜肝，同时评估肝纤维化程度[16]。国际肝炎小组(International Autoimmune Hepatitis Group，IAIHG)强烈推荐在诊断AIH前应行肝穿刺活检[17]。许多学者亦指出，对怀疑AIH的患者均应行肝穿刺活检以协助诊断，包括急性起病患者或重型肝炎甚至爆发型重型肝炎患者[11，18-19]。

AIH的3个典型改变为界面性肝炎、汇管区淋巴细胞或浆细胞浸润并向小叶内延伸以及肝细胞玫瑰花样改变。而其非特征性改变为慢性肝炎伴有淋巴细胞浸润，此时组织学改变常不典型，易与其他慢性肝炎混淆[20-21]。这些典型的病理改变并非只见于AIH，也常见于其他慢性炎症性肝病，对AIH诊断没有特异性[11]。因此，对具有典型血清生化学改变、特异性自身抗体检测结果阳性，且有相应临床症状的患者，肝脏穿刺活检并非是必需的[22]。最新研究显示，免疫抑制治疗前的肝组织活检结果可预测治疗效果；而在停止免疫抑制剂治疗前行肝组织活检确认组织学缓解，可明显降低AIH复发率，延长患者寿命[16]。有研究证实生化学改善常常比组织学改善早3～8个月[23]。因此，对在停药前不能再次行肝穿刺活检了解肝脏情况的患者，至少应在获得完全生化学缓解后继续治疗3～8个月。

5 评分系统

1992年国际消化病大会拟定的AIH评分系统具有很高的敏感性，但因复杂的混杂因素存在，不能准确与酒精、病毒和药物性肝炎鉴别，IAIHG遂于1999年修订了评分系统，提高了AIH的诊断精确性[24]。但该评分系统由于过于复杂，多用于科研，难以在临床实践中全面推广。2008年IAIHG提出了AIH简化评分系统，并对简化评分系统进行验证，结果显示原修订标准较简化诊断标准的灵敏度更高(100%比95%)，但特异度低于简化诊断标准(73%比90%)，预测性也较简化诊断标准略差(82%比92%)[19]。Miyake等[25]的研究结果显示，该评分系统诊断AIH的灵敏度和特异性均较高，分别为85%和99%。国内的有关研究也得到了类似的结果，并发现该简化评分系统对于乙肝合并AIH的患者亦有效[26]。

评分系统对重叠综合征，包括自身免疫性肝炎-原发性胆汁性肝硬化重叠综合征、自身免疫性肝炎-原发性硬化性胆管炎重叠综合征及药物诱导的AIH的诊断仍存在许多不确定性。Yeoman等[27]的研究表明，在未排除重叠综合征前，评分系统诊断AIH的灵敏度仅为90%，排除重叠综合征后的灵敏度则提高到95%。而IAIHG在2011年就重叠综合征诊断争议问题提出声明，称评分系统适用于诊断AIH，但用来明确定义“重叠”这一亚组患者是不恰当的[28]。

6 治 疗

6.1 治疗指征 目前，免疫抑制治疗AIH的绝对适应证为：(1)血清转氨酶>10倍正常上限；(2)转氨酶>5倍正常上限，且IgG大于正常值2倍；(3)组织学检查显示桥接坏死或多小叶坏死。未达到以上标准的患者也需接受相应治疗，但应结合患者实际情况全面评价后再行个体化治疗[12，29]。而在临床上AIH患者无论炎症反应轻重均应接受免疫抑制治疗[22]。

6.2 治疗目标 治疗的总体目标是抑制肝脏的炎症反应，延缓甚至阻止肝脏纤维化和肝衰竭，且停药后能长期维持缓解状态。长期以来，一些血清生化学指标(ALT、AST、丙种球蛋白和IgG)被视为评估治疗效果和预后的可靠标准。以往也曾以转氨酶≤2倍正常上限作为治疗终点，但其后发现这类患者停药后复发率很高[30-31]。目前，以生化学指标完全正常作为治疗终点的观点已被广泛接受[17-18]。但最新研究表明，仅生化学完全缓解不能作为停药的标准，停药前最好复查肝穿刺组织活检，在确定达到组织学缓解后再考虑停药；即使生化学完全正常，仍可能存在持续的肝炎活动[22]。有学者发现，组织学缓解滞后于生化学缓解，且在经硫唑嘌呤联合甲泼尼龙治疗2年后达到组织学缓解的AIH患者仅为60%[22]；亦有学者提出，在经免疫抑制剂治疗的AIH患者中，80%～90%可获得生化学和临床缓解，且其预期寿命与健康正常人无明显差异[32]。目前认为，经治疗达到完全生化学缓解的AIH患者，应延长治疗至少3～8个月，而对于疗程满2年者，可明显提高撤药后长期缓解率；如条件允许，则应在停药前复查肝脏组织活检以评估肝脏情况[22]。

6.3 治疗药物 单独使用高剂量糖皮质激素或糖皮质激素联合硫唑嘌呤是诱导AIH缓解的标准治疗方案[8]。糖皮质激素能快速缓解AIH患者临床症状、降低血清转氨酶和IgG，而硫唑嘌呤需要6～8周才能达到较好的免疫抑制效果。美国肝病研究会建议，单药治疗方案以60 mg/d强的松为起始量，联合硫唑嘌呤后泼尼松量可降至30 mg/d[17，29]。对于高度怀疑AIH的患者，可先给予泼尼松单药治疗，如反应好则支持AIH诊断，再加硫唑嘌呤联合治疗；如治疗无效则考虑其他诊断[33]。而在未确诊的情况下，使用糖皮质激素治疗有效也是AIH诊断标准之一[24]。长期使用糖皮质激素可引起副作用。近年来有关激素替代药物的研究显示，布地奈德具有90%的肝脏首过效应，对AIH患者具有很好的治疗效果，且副作用少，但不宜用于肝硬化或门脉高压患者，其原因为在肝硬化门脉侧支开放时，布地奈德可通过侧支循环直接进入体循环而失去首过效应优势，且其还可能有引起门脉栓塞的风险[34-35]。维持治疗可单用泼尼松或硫唑嘌呤，也可给予泼尼松或布地奈德联合硫唑嘌呤维持，泼尼松最低剂量可降至5 mg/d，布地奈德可降至3 mg/d[17]。

6.4 治疗失败 一般情况下，AIH患者对标准治疗方案反应良好，大部分患者可达到缓解，但仍有约20%的患者不能达到缓解，而常规治疗过程中出现临床症状、血液生化学指标或组织学恶化，即为治疗失败。美国肝病研究会建议对于治疗失败的患者，必须给予大剂量泼尼松(60 mg/d)单独治疗，或泼尼松(30 mg/d)联合硫唑嘌呤(150 mg/d)治疗，之后可考虑予环孢素、他克莫司或吗替麦考酚酯等二线药物治疗[17，29]。最新研究显示，某些生物制剂如抗CD20单克隆抗体利妥昔单抗、英夫利昔单抗等，可能对常规治疗失败或不能达到缓解的AIH患者有效[36-38]，但其效果目前尚无定论。亦有学者发现吗替麦考酚酯对AIH患者，包括已发展至肝硬化的患者，是一种有效且安全的二线药物[39]；Zachou等[40]提出吗替麦考酚酯治疗初始AIH患者可获得与泼尼松龙类似的治疗效果，其联合泼尼松龙治疗是安全有效的，可作为一线治疗。但目前对于吗替麦考酚酯治疗AIH的疗效仍缺乏大规模的临床研究证实，故其仅能作为对硫唑嘌呤不耐受患者的二线治疗。

6.5 肝脏移植 肝移植是所有肝病最终极治疗方式，但是极少数AIH患者需行肝移植。在美国和欧洲，因AIH行肝移植的患者人数约占肝移植患者总人数的4%[41]。行肝移植的AIH患者的适应证为急性肝衰竭、失代偿期肝硬化且终末期肝病模型评分≥15分。肝移植后数月或数年AIH均有可能复发[5]，移植后复发的治疗方案与移植前大致相同。

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梁德娇(1989～)，女，在读硕士研究生，住院医师，研究方向：消化内科。

张法灿(1958～)，男，硕士，主任医师，研究方向：消化内科，E-mail：zhangfacan@126.com。

R 575.1

A

0253-4304(2016)07-0987-04

10.11675/j.issn.0253-4304.2016.07.27

2016-01-11

2016-04-08)