胸苷激酶1和卵巢恶性肿瘤风险评估模型预测及早期诊断卵巢上皮癌的研究进展

何 娜 综述 李 菲 审校

(广西医科大学附属肿瘤医院妇瘤科，南宁市 530021，E-mail：hn201320479@126.com)

综 述

胸苷激酶1和卵巢恶性肿瘤风险评估模型预测及早期诊断卵巢上皮癌的研究进展

何 娜 综述 李 菲 审校

(广西医科大学附属肿瘤医院妇瘤科，南宁市 530021，E-mail：hn201320479@126.com)

卵巢上皮癌(EOC)约占中老年女性卵巢肿瘤的80%，由于其生物学行为凶险，死亡率居高不下，早期诊断可明显改善患者生存率。胸苷激酶1(TK1)浓度与肿瘤恶性程度呈正相关，检测TK1可提高对EOC早期鉴别诊断的效率。卵巢恶性肿瘤风险评估模型(ROMA)可高效地筛查盆腔包块患者中的EOC低风险人群，对卵巢良恶性肿瘤术前鉴别及预测更准确、易行。近年来两者在卵巢癌诊断及预测领域已成为研究热点，本文就TK1和ROMA在预测与早期诊断EOC中的研究进展进行综述。

卵巢上皮癌 ；胸苷激酶1；卵巢恶性肿瘤风险评估模型；早期诊断；预测；综述

卵巢上皮癌(epithelial ovarian cancer，EOC)是严重影响女性健康的常见妇科恶性肿瘤之一，致死率位居全球女性生殖系统恶性肿瘤第2位。由于卵巢解剖位置深、EOC早期症状隐匿及缺乏有效筛查方法，70%～80%的患者诊断时已属晚期，综合治疗后5年生存率仅为30%左右，但早期患者的预后明显优于晚期患者[1]。EOC的预后与首次手术密切相关，而术前判断肿瘤的良恶性又直接影响手术方式。因此，提高早期对EOC患者早期良恶性的预测能力对预后具有重要意义。近年来学者们对胸苷激酶1(thymidine kinase 1，TK1)和卵巢恶性肿瘤风险评估模型(risk of ovarian malignancy algorithm，ROMA)在卵巢癌早期诊断及鉴别预测中的应用做了大量研究，现就两者在EOC预测与早期诊断中的研究进展进行综述。

1 TK1

TK1是参与细胞周期S期DNA合成的依赖酶，与细胞分裂、增殖紧密相关。DNA合成过程中，它在三磷酸腺苷和Mg2+参与的条件下，催化脱氧胸腺嘧啶核苷为胸苷单磷酸进而生成DNA 合成所必需的胸苷三磷酸。

1.1 TK1——新型肿瘤细胞增殖活力标志物 正常细胞中TK1浓度在细胞周期调控下于G1/S期交界时升高，持续至G2/M期，随后明显下降，直到G1前期降至最低水平。TK1受到促进复合物/循环休介导的促进泛素-蛋白酶体降解途径的精确调控，维持细胞核内脱氧核糖核苷三磷酸库的动态平衡。因此健康人血清TK1含量极微或检测不到，但脱氧核糖核苷三磷酸失衡会极大增加DNA复制错误率。恶性肿瘤患者一系列正常细胞周期调控体系被破坏，S期、G2期细胞比例显著上升，因此TK1浓度随细胞增殖而升高[2]。肿瘤的恶性程度与肿瘤细胞的增殖活力密切相关，TK1浓度越高，肿瘤恶性程度越高。TK1是一种优选的细胞增殖特异性标志物，其浓度可反映正常细胞和肿瘤细胞的增殖特点[3]。

1.2 TK1在EOC诊断中的应用 对于无症状EOC患者，反映恶性增殖活性的肿瘤标志物常常是早期诊断的重要工具[4]。影像学往往无法检测肿瘤细胞数量为109～1011个的瘤体，血清TK1可发现小于109个肿瘤细胞的潜伏肿瘤。周桓等[5]对75例EOC患者、30例卵巢良性肿瘤患者及40名健康妇女进行血清TK1检测后发现，EOC组TK1浓度明显高于卵巢良性肿瘤组和健康对照组(P<0.05)，良性肿瘤组和健康对照组之间差异无统计学意义；Ⅲ、Ⅳ期EOC患者TK1浓度明显高于 Ⅰ、Ⅱ 期患者。王静等[6]研究发现，EOC患者血清糖类抗原125(carbohydrate antigen 125，CA125)及TK1水平明显高于卵巢良性肿瘤患者和正常人群(P<0.05)；而卵巢良性肿瘤患者与正常对照人群的血清CA125及TK1水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。赵俪梅等[7]检测了EOC组(116例)、卵巢良性肿瘤组(54例)及健康对照组(56例)血清TK1及CA125水平，结果表明EOC组TK1及CA125水平显著高于卵巢良性肿瘤组及健康对照组(P<0.05)；EOC患者血清TK1、CA125水平与临床分期呈正相关(P<0.05)，与年龄、体重指数无明显相关性(P>0.05)，有远处转移者的TK1水平比无转移者高(P<0.05)，不同病理类型患者间TK1水平差异不显著(P>0.05)。以上的研究说明TK1浓度可反映正常细胞和肿瘤细胞的增殖特点，TK1用于EOC早期诊断具有重要临床意义。

2 ROMA

2.1 CA125 CA125是一种通过单克隆抗体OC125识别的高分子糖蛋白，其在EOC早期筛查、疗效评价及病情监测中有重要价值。80%～95%EOC患者血清CA125会升高，但早期EOC患者中升高者不足50%，早期诊断敏感性差。血清CA125升高不仅见于卵巢恶性肿瘤，生理状态和良性疾病(如子宫内膜异位症、炎症等)也会使血清CA125升高[8]，这降低了CA125诊断EOC的特异性。

2.2 人附睾蛋白4 人附睾蛋白4(human epididymis protein 4，HE4)是由Kirchhoff等[9]最早在人附睾远端上皮细胞中发现的一个小的酸性单信号肽。HE4在EOC组织中呈高表达，而在卵巢正常组织或良性肿瘤中低表达或不表达。国外有学者报告，与CA125相比，HE4在鉴别诊断卵巢肿瘤良恶性方面具有更理想的临床价值，并且HE4的检出时间较确诊EOC早1年[10]。Moore等[11]报告，CA125或HE4单一指标诊断EOC和鉴别良性肿瘤和Ⅰ期EOC的特异性同为 95 %时，HE4的敏感性均最高(分别为72.9%和45.9 %)；CA125与HE4联合诊断EOC的敏感性最高(76.5%)；特异性相同情况下，CA125和HE4组合中加入任一肿瘤标记物，其诊断EOC的敏感性无明显变化。Azzam等[12]的研究结果与Moore等[11]报告相似。上述研究表明HE4作为一种新型的EOC早期诊断指标具有明显的优越性。

2.3 ROMA模型在预测及诊断EOC中的作用 联合多种肿瘤标记物建立数学模型用于预测及诊断恶性肿瘤既能提高敏感性又不降低特异性。恶性风险指数(risk of malignancy index，RMI)是以CA125、超声评分及绝经状态为基础建立一种数学模型，该模型主要用于评估卵巢肿瘤的恶性风险[13]。有学者发现，鉴于绝经前CA125诊断EOC的特异性偏低，RMI仅限于提高绝经后EOC患者的预测率，RMI存在一定缺陷，在不同研究中其敏感性各不相同[14]，主要原因可能是超声检查及报告结果中掺杂了主观因素。

Moore等[15]以CA125和HE4为基础并结合绝经状态建立了一个数学模型，该模型被命名为ROMA，主要用于评估盆腔包块患者患EOC的风险性。模型运算公式如下：(1)预测指数(predictive index，PI)计算。绝经前PI=-12.0+2.38×LN(HE4)+0.0626×LN(CA125)；绝经后PI=-8.09+1.04×LN(HE4)+0.732×LN(CA125)。(2)ROMA值的计算。ROMA(%)= Exp(PI)/[1+Exp(PI)]×100。式中LN表示自然对数，Exp为以自然常数e为底的指数函数。结果显示该模型诊断EOC的总敏感性、特异性、阳性预测值及阴性预测值分别为88.7%、74.7%、60.1%、93.9%；特异性一定时，ROMA早期鉴别诊断EOC的灵敏性优于RMI，差异有统计学意义(P<0.05)。与RMI相比，ROMA能更好地尽早发现症状隐匿或早期EOC患者并为制定诊治方案提供参考。韩光辉等[16]检测60例健康人群、1753例高危人群及56例EOC患者血清HE4及CA125水平，其中对高危人群筛查结果显示ROMA预测EOC的灵敏性、阳性预测值及诊断准确率均优于CA125和HE4，特异性与HE4相当并明显高于CA125；以ROMA值≥12.5%(绝经前)或≥14.4%(绝经后)将高危人群划分高风险组和低风险组，对两组进行1年多随访，结果显示高风险组确诊早期EOC 3例，低风险组未发现EOC病例，在高危人群中EOC的检出率达171/10万。在高危人群中根据ROMA值进行EOC的筛查既节约医疗资源，又极大地提高早期EOC检出率。有学者检测205例盆腔肿块者(包括EOC 60例、卵巢交界性肿瘤18例、卵巢良性病变77例、健康个体50例)血清CA125和HE4水平，并评估HE4和ROMA在鉴别交界性肿瘤和早期EOC的诊断价值，结果提示在鉴别HE4良性病变、CA125显著升高的疾病及恶性病变方面具有显著临床价值；ROMA有助于鉴别诊断卵巢良性肿瘤和早期EOC、卵巢交界性肿瘤和早期EOC，而无益于卵巢良性病变和交界性肿瘤的鉴别[17]。Ikeda等[18]报告，EOC伴有腹膜转移患者的血清CA125、HE4水平及ROMA值显著高于无腹膜转移者，对于直径小于2 cm的EOC小转移灶，ROMA和HE4的检出率分别为93%和60%，效能优于CT(53%)。

2.4 ROMA的地域和种族差异性 近几年，ROMA模型在亚洲备受关注， Chan等[19]开展了一项跨国性的前瞻性研究，其中包括日本、泰国在内的6个亚洲国家，发现在鉴别诊断盆腔包块性质方面，HE4的敏感性和阴性预测值(56.9%和91.8%)比CA125(90.8%和97.3%)低，而HE4特异性和阳性预测值(96.9%和78.7%)比CA125(67.1%和35.8%)高，ROMA的特异性和阳性预测值(87.3%和67.1%)优于CA125，差异有统计学意义(P<0.05)，而ROMA敏感性和阴性预测值与CA125比较，差异无统计学意义(P>0.05)。2015年，Cho等[20]开展了一项预测韩国女性盆腔肿物患者EOC发病风险的研究，检测79例正常对照组、23例EOC组及67例卵巢良性肿瘤组血清CA125及HE4水平，结果显示EOC组血清CA125、HE4水平和ROMA值均显著高于卵巢良性肿瘤组和正常对照组(P<0.05)；鉴别盆腔包块良、恶性时，HE4和ROMA诊断EOC的ROC曲线下面积均优于CA125；对于绝经后韩国女性患者，HE4和ROMA值的诊断准确性均优于CA125单一检测，而对于绝经前患者却恰恰相反。Zhang等[21]对2 481名不同绝经状态和肿瘤分期中国女性检测或计算HE4、CA125和ROMA，以评估三者的诊断EOC准确性，发现在鉴别盆腔包块良恶性方面，ROMA诊断效能明显优于HE4和CA125，但在鉴别健康对照组和EOC组方面，CA125的诊断效能显著优于HE4和ROMA。也有学者指出ROMA在EOC诊断的准确性上无优势，甚至更差[22]。以上这些研究间的差异可能源于研究对象间的种族差异和EOC不同组织学类型。

3 小结与展望

EOC严重威胁女性健康，早期诊断对患者预后至关重要。CA125被广泛应用EOC诊断中，但HE4特异性较高，两者联合可提高早期诊断EOC的效能。ROMA减小了单一因素所致的误诊率，提高了鉴别卵巢良、恶性肿瘤的准确性及术前早期诊断恶性盆腔肿瘤的特异性与敏感性。ROMA是一种以欧美人群为基础建立的经验模型，目前适用于我国不同地区人群的截断值尚未确定，但通过学者们不断研究，将会总结出国内的ROMA界值范围。EOC的生物学行为凶险，肿瘤细胞的生长与分裂速度快，联合检测TK1可反映细胞恶性增殖程度，以早期诊断卵巢肿瘤的良恶性。目前关于TK1与EOC的恶性增殖相关性及联合TK1与ROMA早期预测EOC风险的研究较少，两者联合后诊断EOC的价值尚需进一步探究。

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何娜(1988～)，女，硕士，住院医师，研究方向：妇科恶性肿瘤的诊断与治疗。

李菲(1954～)，女，本科，主任医师，研究方向：妇科恶性肿瘤的诊断与治疗，E-mail：775285403@qq.com。

R 737.31

A

0253-4304(2016)07-0991-03

10.11675/j.issn.0253-4304.2016.07.28

2016-03-21

2016-06-02)