含皂苷类中药抗肿瘤作用的研究进展

石佳佳 曹丽丽 韩倩倩 朱艳琴△



含皂苷类中药抗肿瘤作用的研究进展

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肿瘤是继心脑血管疾病之后的人类第二大杀手，抗肿瘤药物的研究是目前药物研究的热点。我国传统中医药在治疗恶性肿瘤方面彰显了疗效好、毒副作用小的优势。近年来文献研究表明，含皂苷类中药在抗肿瘤方面疗效显著。现就含皂苷类中药的抗肿瘤作用及其机制的最新研究进展作一综述，以期为该类药物的研究和开发提供进一步的参考。

皂苷；抗肿瘤作用；综述

恶性肿瘤是严重威胁人类健康甚至危及人类生命的一类疾病，抗肿瘤药物的研究是目前药物研究的热点。作为天然成分的中药，具有治疗效果好、不良作用小等优点。皂苷(Saponin)又称皂甙，是存在于植物界的一类结构较为复杂的苷类化合物,是苷元为三萜或螺旋甾烷类化合物的一类糖苷。在植物界分布很广，许多中药如人参、三七、威灵仙、知母、远志、桔梗、柴胡等都含有皂苷[1]。近年来的研究发现，皂苷类化合物具有多种生物活性如抗肿瘤、抗炎、免疫调节、抗病毒、抗真菌、杀精子、保肝等。其抗肿瘤作用近年来受到研究者的高度关注，发现其具有多种抗肿瘤途径，且毒副作用相对较少。根据皂苷元的化学结构不同，可以将皂苷分为三萜皂苷和甾体皂苷。该文就含这两类皂苷中药的抗肿瘤作用及其可能机制作一综述。

1 含三萜类皂苷的中药

三萜皂苷以与糖结合成苷的形式存在，在自然界分布广泛，主要分布于菊科、石竹科、五加科、豆科、远志科、桔梗科及玄参科。含有三萜皂苷类成分的中药主要有人参、柴胡、桔梗、白头翁、鹅掌草、甘草、黄芪、灵芝等。近年来对人参、柴胡、桔梗、白头翁，鹅掌草等的抗肿瘤作用多有研究。

1.1 人参皂苷 人参皂苷主要存在于人参属药材中。众多研究表明，它具有较高的抗肿瘤活性，对正常细胞无毒副作用，与其他化疗药物(如顺铂)联合应用有协同作用。人参皂苷通过调控肿瘤细胞增殖周期、诱导细胞分化和凋亡来发挥抗肿瘤作用。其中研究最多且与肿瘤细胞凋亡最为相关的为人参皂苷Rg3与人参皂苷Rh2。Yu Y等[2]结合肝动脉化疗栓塞术研究发现人参皂苷Rg3通过抑制肿瘤血管生成诱导癌细胞凋亡，从而有效地抑制肿瘤细胞的生长。孙大鹏等[3]研究发现，人参皂苷Rg3能够抑制胃癌BGC-823细胞的增殖和侵袭，其机制可能是通过降低钙调蛋白(calmodulin,CaM)的表达来抑制核因子-κB(nuclear factor-κB,NF-κB)信号通路的活性而促进其凋亡。Ge X等[4]经过体内实验和体外实验研究得出：人参皂苷Rg3具有抑制乳腺癌细胞增殖的作用。孔霞等[5]分别用 0μmol /L、38μmol /L、76μmol /L和114μmol /L的Rg3处理CNE-2细胞，发现人参皂苷Rg3能够抑制人鼻咽癌CNE-2细胞体外管道的形成，且当人参皂苷Rg3的浓度大于76μmol/L时，人鼻咽癌CNE-2细胞的迁移能力受到抑制。张彩华等[6]对人参皂苷Rh2诱导肺癌细胞A549凋亡的作用及机制进行了研究，结果表明：人参皂苷Rh2能够显著抑制肺癌细胞A549的增殖，并通过下调Bcl-2、上调miRNA-16的表达达到治疗肺癌的作用。夏菁等[7]将10～80μmol/L的人参皂苷Rh2单体作用于体外培养的人红白血病K562细胞，结果显示人参皂苷Rh2单体可能是通过抑制组蛋白去乙酰化酶1、组蛋白去乙酰化酶2的活性，下调cyclinD1，激活抑癌基因p16和p21的表达，从而抑制白血病A549细胞的增殖，诱导其细胞周期阻滞和细胞凋亡。

1.2 柴胡皂苷 柴胡的主要活性成分为柴胡皂苷，据化学结构可将其分为柴胡皂苷a、柴胡皂苷b、柴胡皂苷c、柴胡皂苷d等，大部分学者认为其有效成分为柴胡皂苷a和柴胡皂苷d。近年来，对柴胡皂苷d的抗肿瘤作用研究较多。吴文安等[8]研究柴胡皂苷d对肺癌A549细胞的放射增敏作用及其机制发现：柴胡皂苷d可以明显提高A549肺癌细胞的放射敏感性，其机制可能与阻滞肿瘤细胞周期，诱导肿瘤细胞凋亡有关。Wong等[9]认为柴胡皂苷d可以通过影响AMP依赖的蛋白激酶抑制肌浆/内质网Ca2+-ATP 酶泵，并且激活腺嘌呤核苷酸活化蛋白激酶与哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通道，破坏Ca2+稳态，导致细胞自噬。和水祥等[10]研究发现，柴胡皂苷D可显著抑制肝癌SMMC-7721细胞的生长、增殖，其可能机制是通过肝癌SMMC-7721细胞血管内皮生成因子和血管生成素-2信号通路，发挥其抗癌作用。徐明明[11]研究发现，柴胡皂苷d可诱导人宫颈癌Hela细胞系发生凋亡, 这种作用可能与其抑制凋亡抑制蛋白survivin的表达有关。

1.3 桔梗皂苷 桔梗皂苷是从中药桔梗中提取出来的一种三萜单体。近年来国内外研究表明,桔梗皂苷D对卵巢癌、皮肤癌、大肠癌、乳腺癌和人白血病等多种肿瘤细胞具有抑制作用，并且通过多重机制途径达到其抗肿瘤的目的[12]。Yu JS等[13]研究发现，桔梗皂苷D通过下调细胞内Bcl-2、上调Bax的活性，激活Caspase-9、聚腺苷二磷酸核糖聚合酶 (poly (ADP-ribose) polymerase, PARP)，诱导人乳腺癌细胞MCF-7线粒体凋亡。代群等[14]研究表明, 桔梗皂苷D对肺腺癌细胞株A549增殖具有抑制作用，且呈现明显的时间剂量依赖性，随着桔梗皂苷D的浓度增加,细胞凋亡率也随之增加。章英宏[15]研究桔梗皂苷D对人乳腺癌细胞MCF-7和 MDA-MB-231体外杀伤效应及其机制发现，桔梗皂苷D诱导乳腺癌细胞进入caspase-3依赖的凋亡过程，其机制可能与下调Bcl-2的表达，降低Bcl-2/Bax的比例有关。徐洁等[16]实验研究桔梗皂苷D对人肝癌细胞株HepG2的杀伤作用及其机制发现，桔梗皂苷D通过上调BCL2和腺病毒E1B19kDa相互作用蛋白3 (Bcl-2 /adenovirus E1B19 kDa-interacting protein 3, BNIP3)的表达，诱导肝癌HepG2细胞自噬性死亡发挥其肿瘤抑制作用。1.4 其他三萜皂甙 除了人参皂苷、柴胡皂苷、桔梗皂苷之外，其他三萜皂苷如白头翁皂苷、鹅掌草皂苷等也均具有肿瘤抑制作用。王海侠等[17]发现白头翁皂苷B4是中药白头翁含量较高成分，白头翁皂苷B4能够调控肝癌细胞HepG2周期，阻滞G2/M期更替，诱导肝癌细胞凋亡。李博等[18]实验研究发现白头翁皂苷D对人脑胶质瘤细胞U87呈时间和浓度依赖的增殖抑制作用，且通过Fasl/Fas途径诱导其凋亡。韩林涛等[19]研究发现鹅掌草皂苷具有抑制肿瘤细胞生长的作用，其机制是通过影响丝裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase, MAPK)信号通路，抑制磷酸化p38(p-P38)、磷酸化细胞外信号调节蛋白激酶(p-ERK)的表达，诱导肿瘤细胞凋亡，发挥其抗肿瘤作用。

2 含甾体皂苷类中药

甾体皂苷(Steroidal Saponins)是植物中一类重要的生物活性物质。甾体皂苷的苷元是含有27个碳原子的螺甾醇或呋甾醇，大多存在于单子叶植物的百合科、石蒜科和薯蓣科等植物中。常用中药如知母、天冬、七叶一枝花、薤白、百合、玉竹、穿山龙、紫杉醇、玉簪花、卷丹、黄山药、重楼、虎眼万年青等都含有大量的甾体皂苷。现已证实，甾体皂苷对多种肿瘤均有抑制作用。2.1 重楼皂苷 重楼皂苷是中药重楼的主要活性成分。研究表明重楼皂苷具有广泛的抗肿瘤活性。方海燕等[20]研究发现,重楼皂苷可以诱导人胃癌细胞MKN-45发生凋亡，其可能机制为上调Fas和Fasl的表达，增加caspase-3和caspase-8的活性。张嘉玲等[21]联合顺铂研究重楼皂苷Ⅶ抑制荷瘤小鼠移植瘤生长情况，结果显示：重楼皂苷Ⅶ能有效诱导肿瘤细胞skov3凋亡，并且是由内质网应激介导细胞凋亡的。滕文静等[22]将不同浓度的重楼皂苷分别作用于体外培养的结直肠癌SW480细胞株，研究发现重楼皂苷能显著诱导结直肠癌SW480 细胞凋亡，其机制可能是通过下调IL-6的分泌而抑制IL-6/STAT3信号通路的表达而实现的。姜福琼等[23]研究发现, 重楼皂苷Ⅱ对A431人皮肤鳞状细胞癌具有潜在的抗癌作用，其机制可能是通过阻滞皮肤鳞状细胞癌的细胞周期而引起细胞凋亡。

2.2 麦冬皂苷 中药麦冬的主要成分是麦冬皂苷，麦冬含多种甾体皂苷。许秋菊等[24]实验研究麦冬皂苷B的肿瘤抑制作用及其分子机制，结果显示：麦冬皂苷B能够通过抑制蛋白激酶B(Akt)/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号通路诱导人宫颈癌HeLa发生自噬。陈美娟等[25]通过实验研究发现，麦冬皂苷B能够有效抑制A549细胞黏附、侵袭和迁移，其抑制作用与下调MMP-2/9mRNA和蛋白的表达水平及抑制其上游Akt的磷酸化有关。

2.3 其他甾体皂苷 除了上述两种甾体皂苷外，其他甾体皂苷如知母皂苷，薤白皂苷，虎眼万年青皂苷均亦对肿瘤具有抑制作用。潘会君等[26]实验观察知母皂苷AⅢ对黑色素瘤B16和A375细胞的生长及其活化巨噬细胞亚硝酸盐的影响发现，知母皂苷AⅢ可以明显抑制黑色素瘤B16和A375细胞生长，并能够抑制巨噬细胞炎症，其肿瘤抑制作用可能与肿瘤炎症抑制有关。罗涛等[27]发现薤白总皂苷能够显著抑制HeLa细胞增殖，诱导其细胞凋亡，其可能作用机制为降低HeLa细胞线粒体膜电位,上调Bax mRNA的表达,下调Bcl-2 mRNA的表达，降低Bcl-2/Bax比值及增强Caspase-3和Caspase-9的活性有关。刘超等[28]实验研究结果显示：虎眼万年青皂苷可以通过上调Bax的蛋白表达，抑制Bcl-2、e-Myc蛋白的表达而抑制肝癌细胞增殖。

3 结语

综上所述，中药皂苷在抗肿瘤方面的作用已经得到证实。不少中药皂苷已经应用到临床。中药皂苷种类较多且作用机制复杂，因此研究已知的、活性较好的抗肿瘤含皂苷中药的作用机制对于寻找新的抗肿瘤药物靶点及抗肿瘤药物的研发均有重要的意义，以期为其进入临床研究阶段提供充分的准备。

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Research Progress on Anti-tumor Effects of Traditional Chinese Medicine Containing Saponins

SHI Jiajia1CAO Lili1HAN Qianqian2ZHU Yanqin2△

(1. Grade 2015 Graduate, Basic Medical Sciences, Henan University of Traditional Chinese Medicine, Henan Province, Zhengzhou 450046, China；2. Pathology of Henan University of Traditional Chinese Medicine, Henan Province, Zhengzhou 450046, China)

The tumor is the second largest killer for the human after the cardiovascular disease. Studies of antineoplastic drugs are an important field of drug research. Traditional Chinese medicine has the advantages of good curative effect but small side effects in the treatment of cancer. Recently the study found that traditional Chinese medicine including saponins has a good antitumor effect. This article reviewed the largest research progress in the anti-tumor effect and mechanism of Chinese traditional medicine including saponins in order to provide references for the drug research and development.

Saponins; Anti-tumor effect; Mechanism;Review

1.河南中医学院基础医学院硕士研究生2015级(郑州 450046)；2.河南中医学院病理学科(郑州 450046)

△通讯作者

10.3969/j.issn.1003-8914.2016.23.067

1003-8914(2016)-23-3526-04

�白燕

2016-05-24)