吴维海主任医师诊治骨髓纤维化经验研究*
2016-03-10石家庄平安医院血液
石家庄平安医院血液 科
张振会 李建英(石家庄 050021)
吴维海主任医师诊治骨髓纤维化经验研究*
石家庄平安医院血液 科
张振会 李建英(石家庄 050021)
指 导 吴维海
骨髓纤维化属于中医“积聚”“癥瘕”“血癥”“癥积”等范畴。此病为虚实夹杂证,贫血即血虚,脾大即血瘀,吴维海主任医师认为该病的发生和发展均与血虚、血瘀有关,辨证辨病相结合,以祛瘀生新为大法,兼以解毒、舒肝、健脾、补肾,随证加减,疗效颇著。
吴维海;骨髓纤维化;骨髓增殖性肿瘤;积聚;癥瘕;血癥;癥积;祛瘀生新;治疗经验
骨髓纤维化(MF)属于血液系统的克隆性疾病之一,是由于骨髓中成纤维组织增生,胶原组织沉积,严重影响造血功能的骨髓增殖性肿瘤。具体病因不明,可分为原发性和继发性。原发性骨髓纤维化的发病主要与血小板衍生生长因子、上皮生长因子、β转化生长因子、巨核细胞衍生生长因子及血小板受体基因突变[1]等有关,临床表现为贫血、脾大,可兼有疲乏、纳差、消瘦、盗汗等症状,外周血易见幼红、幼粒现象,骨穿“干抽”为特征的疾病,最终进展为骨髓衰竭或转化为急性白血病,中位生存期4~4.5年。[2]继发性骨髓纤维化多伴有原发疾病的临床表现,可加以鉴别。西医治疗主要应用肾上腺皮质激素、雄激素、沙利度胺、骨化三醇、切脾、干扰素及化疗等,JAK2抑制剂也是目前研究热点,异基因造血干细胞移植理论上能够根治此病,[3]限于配型及经济原因,未能常规开展,中医中药在治疗骨髓纤维化上有独到的优势,能够缓解症状,改善疾病进程。吴维海主任医师是国内知名的中西医结合治疗血液病专家,从医30余年,衷中参西,以辨证、辨病相结合,尤其擅长血液系统疾病的诊治,现研究分析其治疗骨髓纤维化经验如下。
1 病因病机
中医学并无骨髓纤维化名称,但是历代医家均对此病症有所描述,在《灵枢·五变》载:“人之善病肠中积聚者何以侯之。少俞答曰:皮肤薄而不泽,肉不坚而淖泽,如此则肠胃恶,恶则邪气留止积聚乃伤。”《难经五十六难》载:“脾之积,名曰痞气,在胃脘。”“脾大者,类似肥气。”《圣济总录·虚劳门》曰:“虚劳之人,阴阳、气血涩滞,不能宣通,各随其脏腑之气而留结,故成积聚之病。”巢元方在《诸病源候论》讲:“瘀久不消则变成积聚癥瘕也。”唐容川在《血证论》中指出:“离经之血为瘀血。”“失血何根,瘀血即其根也。”并明确指出:“凡血证,总以祛瘀为要。”王肯堂在《证治准绳》讲:“瘀血成块,坚而不移,名曰血癥。”参阅古籍,本病当属中医“积聚”“癥瘕”“血癥”“癥积”等范畴。其发病与先天禀赋不足,劳倦内伤,情志失调,外感邪毒或药毒等有关,中医认为肾为先天之本,脾胃为后天之本,先后天失养,精血生化乏源,平素忧思恼怒,气机不畅,肝气郁结,气滞血瘀,或外感毒邪、药毒,损伤脏腑。肺朝百脉,心主血脉,肝藏血,脾胃为气血生化之源,诸脏失常,皆可致瘀血内阻。张仲景在《金匮要略》也指出:“五劳虚极羸瘦,腹满不能饮食……内有干血,肌肤甲错,两目黯黑。缓中补虚,大黄虫丸主之。”故此病为虚实夹杂证,贫血即血虚,脾大即血瘀,吴维海主任医师认为此病的发生和发展均与血虚、血瘀有关,辨证辨病相结合,效法古典医籍,治疗以祛瘀生新为大法,兼以解毒、舒肝、健脾、补肾,以达软坚散结、化纤生血之功。
2 临证经验
2.1 原发性骨髓纤维化 分期论治:《灵枢·邪气脏腑病形》谓:“若有所大怒,气上而不下,积于胁下,则伤肝。”病初以肝经热毒为主,治以清肝解毒活血。《医林改错》言:“肝腹致积,必有形之血。”中后期以瘀血内阻、正气亏虚为主,治以祛瘀生新 扶正固本。《血证论》曰:“离经之血不去,不能加于好血,而反阻新血之化机,故凡血证,总以祛瘀为要。”晚期出现重度贫血,白细胞、血小板减少,按气血阴阳虚损病症,以益气养血、滋阴温阳为治疗法则。
骨髓病理分期: 原发性骨髓纤维化有纤维化前期和纤维化期。
2.1.1 早期表现:早期患者表现为高代谢疾病状态,临床以燥热、盗汗、消瘦、头胀、胁肋部胀痛为特点,舌质偏红,夹有瘀点瘀斑,苔黄,脉弦或弦涩。《灵枢·邪气脏腑病形》载:“邪在肝,则两胁中痛。”符合纤维化细胞增殖期的特征,中医辨证以肝经热毒为主,治以清肝解毒活血,予龙胆泻肝汤+青黛、雄黄加减。选用龙胆草、栀子、黄芩、泽泻、木通、车前子、当归、生地黄、柴胡、甘草、青黛、雄黄、浙贝母等方药。如热毒壅盛,予黄连解毒汤、普济消毒饮等加减。关于“癥” “积”的治疗,张景岳曰:“凡积坚气实者,非攻不能去。”推荐用三棱、莪术、大黄、桃仁、甲珠等药物。通过多年临床观察,吴维海主任医师认为此期以邪实为病机,以祛邪为要务,逆转纤维组织增生。
2.1.2 中早期表现:原发性骨髓纤维化的中早期患者主要表现为腹胀、乏力、胁痛、心烦,舌质紫黯,夹有瘀点、瘀斑,苔薄,脉弦涩或细涩。中医辨证为瘀血内阻,治宜活血化瘀,予血府逐瘀汤、膈下逐瘀汤、桃红四物汤、四物汤等加减。选用桃仁、红花、川芎、赤芍、当归、熟地黄、延胡索、香附、地龙、牛膝、甘草、枳壳、桔梗、柴胡、五灵脂等方药。血府逐瘀汤出自《医林改错》,是王清任所创逐瘀汤系列方中应用最广泛的方剂,方中药物气血同治,升降相应,具有活血化瘀而不伤正,疏肝理气而不耗阴的特点。隔下逐瘀汤所治症目:“无论积聚成块,在左肋、右肋、脐左、脐右、脐上、脐下,或按之跳动,皆以此方治之,无不应手取效;凡肚腹疼痛,总不移动,是血瘀,用此方治之极效;病人夜卧腹中似有物,左卧向左边坠,右卧向右边坠,此是内有血瘀。以此方为主,有杂症,兼以他药。”结合现代药理学:酌加斑蝥、血竭、全蝎、蜈蚣、僵蚕、地龙等,解毒通络抗癌,控制异常细胞增殖。
2.1.3 中晚期(纤维化期)表现:原发性骨髓纤维化的中晚期(纤维化期)多伴有贫血明显、巨脾。临床表现为腹胀、乏力、消瘦,可兼有纳差、面白、盗汗、骨痛等。舌质淡暗、瘀点、瘀斑,脉细涩或弦涩。中医辨证为瘀血内阻,气血亏虚,治宜化瘀消痞,补气养血,予大黄虫丸、鳖甲煎丸等加减。选用大黄、土鳖虫、水蛭、当归、桃仁、白芍、黄芩、熟地黄、川芎、赤芍、莪术、鳖甲、龟板、鸡血藤、党参、牡丹皮、柴胡、阿胶、半夏、厚朴、蜂房等。张仲景《金匮要略》中指出:“五劳虚极赢瘦,腹满不能饮食,食伤,忧伤,饮伤,房室伤,饥伤,劳伤,经络营卫气伤,内有干血,肌肤甲错,两目黯黑,缓中补虚,大黄虫丸主之。” 吴维海主任医师认为此期虚实夹杂,脾大者加用煅龙骨、煅牡蛎、夏枯草、浙贝母等;出血明显者,减莪术、川芎、地龙,加仙鹤草、花蕊石、蒲黄、茜草等;盗汗明显者,酌加五味子、白芍、玄参、知母等。
2.1.4 晚期表现:原发性骨髓纤维化晚期出现重度贫血,白细胞、血小板减少,常合并感染、出血、梗塞及脾大引起压迫症状等,少数可合并自身免疫性溶血性贫血、脾功能亢进。尤其是疾病终末期,并发症尤为突出,大约1/3病人可转化为白血病,需按照白血病治疗;约2/3患者出现骨髓衰竭,血象三系减少,以促造血为主。临床表现为气血阴阳虚损病症,以益气养血、滋阴温阳为总治疗法则。根据临症,予八珍汤、左归丸、右归丸及真武汤等随证加减。选用人参、炒白术、山药、茯苓、当归、川芎、熟地黄、白芍、山茱萸、枸杞子、菟丝子、鹿角胶、杜仲、附子、肉桂、牛膝、甘草等加减。如出血倾向重,酌加仙鹤草、白茅根、地锦草、侧柏叶、藕节、紫草、茜草等;如感染为主,可加太子参、黄精、地榆、党参、黄芪等;伴黄疸者,予茵陈、虎杖、金钱草、栀子,祛湿退黄;伴疼痛者,酌加延胡索、威灵仙、秦艽、郁金;如阴虚内热重,予青蒿鳖甲汤、当归六黄汤主之。如出现心悸、喘促、水肿等,予真武汤、苓桂术甘汤主之。
2.2 继发性骨髓纤维化 血液系统疾病中骨髓增生异常综合征、急慢性白血病、真性红细胞增多症、血小板增多症、淋巴增殖性疾病等,均可导致继发性纤维组织增生;非血液系统疾病诸如肿瘤性疾病、结缔组织病、结核分枝杆菌感染以及药物性损伤等,也可导致继发骨髓纤维化,一般多伴有原发疾病的表现,治疗上分清主次,审病求因,治病求本,多能奏效。《景岳全书·积聚》中“积聚之病,凡饮食、血气、风寒之属,皆能致之,但曰积曰聚,当详辨也。……是坚硬不移者,本有形也,故有形者曰积……”中医辨治多从毒、瘀、热等入手,选用半枝莲、白花蛇舌草、龙葵、白英、乌骨藤、黄药子、栀子、连翘、蒲公英、冬凌草、生地黄等,配以鸡血藤、当归、鳖甲、益母草、川芎、丹参等活血养血中药,多能缓解临床症状,促进骨髓造血。同时针对引起骨髓纤维化的病因,适当配合化疗、干扰素、抗感染及免疫抑制剂等治疗,去除诱因,恢复正常骨髓造血。
3 病案举例
患者,男,59岁。主因腹胀、乏力8月余首次入院。患者于2012年5月无明显原因出现腹胀,乏力,间断胁肋部胀痛,活动后心悸、气短,偶有盗汗,无出血倾向,就诊于当地医院,查血常规示: WBC 8.4×109/L,RBC 2.05×1012/L,Hb 65 g/L,PLT 132×109/L。B超示:巨脾。骨髓穿刺涂片示: 骨髓增生明显活跃,粒、红、巨三系增生骨髓象;骨髓病理提示:粒、红、巨三系增生,网硬蛋白纤维(+++)。BCR/ABL融合基因阴性,JAK2 V617F基因阳性,MPL W515及CALR基因均阴性,染色体核型分析46XY。[20]诊断为“原发性骨髓纤维化”。根据舌质黯,苔薄白,有瘀点、瘀斑,脉弦涩。中医辨证:瘀血内阻,治宜活血化瘀散结。方药如下:川芎25 g,赤芍20 g,当归15 g,桃仁、红花各10 g,生地黄、鳖甲各20 g, 三棱、莪术、地龙各15 g,土鳖虫20 g,水蛭粉(冲)3 g,陈皮、姜黄各15 g,枳壳10g 。每日1 剂,分两次口服,鳖甲化纤丸(院内制剂),10 g, 1日2次,30 d为1疗程,共治疗3疗程,评价疗效。期间患者出现夜寐差,腹部隐痛,大便不成形,酌加山药20 g,茯苓、党参各15 g。经过2个疗程治疗后,患者腹胀明显减轻,余不适症状消失,血红蛋白升至125 g/L,白细胞及血小板正常。后服鳖甲化纤丸10 g,1日2次,巩固治疗1年,目前停药2年,随访至今,血象正常,病情稳定。
按:骨髓纤维化起病隐匿,早期症状不明显,当出现脾大、贫血时,往往处于疾病的中晚期,虚实夹杂,祛邪勿忘扶正,扶正勿要恋邪,攻补兼施,瘀血去,而新血生。正如吴澄在《不居集》中亦谓:“劳伤之症,未有无瘀血也。”故选用桃红四物汤活血祛瘀养血,三棱、莪术破血逐瘀,共奏活血之力,陈皮、枳壳理气健脾,同时气能行血,鳖甲软坚散结,土鳖虫、地龙及水蛭粉,引经通络,直达骨髓,诸药合用,活血软坚散结,以达“瘀血去,而新血生”。总结既往治疗经验,我院已研发出院内制剂鳖甲化纤丸(曾用名:鳖甲生血丸),[4]广泛应用于临床,服用方便,疗效显著,可进一步扩大样本量,多中心观察,结合现代医学检查手段,进一步阐明药物机理及作用靶点,提高临床治愈率,造福于广大血液病患者。
[1]潘凌.原发性骨髓纤维化发病机制研究进展[J].白血病·淋巴瘤,2009,18(10):638-640
[2]徐俊卿.原发性骨髓纤维化预后的研究进展[J].国际输血及血液学杂志,2012, 35(5):454-458
[3]中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组.原发性骨髓纤维化诊断与治疗中国专家共识[S].中华血液学杂志,2015,36(9):721-725
[4]刘清池.鳖甲生血丸治疗原发性骨髓纤维化患者120例临床观察.中医杂志,2014,55(8):677-680
(2016-08-19 收稿)
*河北省中医药管理局科研项目:No.2008053
R249.856.42
A
1007-5615(2016)04-0049-03