纳米碳在甲状腺癌手术中作用的研究进展*

兰贤斌 ， 彭韶平

(赣南医学院 1.2014级硕士研究生；2.第一附属医院耳鼻喉科，江西 赣州 341000)

纳米碳在甲状腺癌手术中作用的研究进展*

兰贤斌1， 彭韶平2

(赣南医学院 1.2014级硕士研究生；2.第一附属医院耳鼻喉科，江西 赣州 341000)

甲状腺癌是头颈部最常见的恶性肿瘤，其发病率在全球范围内呈逐年上升的趋势，手术是其主要治疗方法。甲状腺与甲状旁腺、喉返神经及颈部淋巴结等组织之间解剖结构关系复杂。甲状腺癌手术的关键问题在于对甲状旁腺、喉返神经的保护和颈部淋巴结的处理。纳米碳混悬液(卡纳琳，以下简称纳米碳)作为一种有效的淋巴结示踪剂可以黑染甲状腺及颈部淋巴结，使之与甲状旁腺和喉返神经在肉眼下分辨，有效的解决了甲状腺癌手术的关键问题。

甲状腺癌；纳米碳；甲状旁腺；颈淋巴结清扫；喉返神经

甲状腺癌是临床最常见的内分泌恶性肿瘤，约占全身恶性肿瘤的2.0%，且近年来发病率有明显上升的趋势[1]。甲状腺癌对放疗或化疗不敏感，根治性切除是最主要的治疗方法。目前对临床检查颈部淋巴结阳性的甲状腺癌患者行甲状腺切除加颈部择区淋巴结清扫术已达成共识[2-3]。甲状腺癌淋巴结清扫手术中甲状旁腺误切率达16.4%，术后永久性甲状旁腺功能减退的发病率为4.0%，在该手术中喉返神经损伤的发生率也较高[4]。甲状旁腺功能减退、喉返神经损伤等术后并发症的发生，不仅降低了患者的生活质量，而且增加了医疗纠纷的风险。因此，术中如何更好的保护甲状旁腺及喉返神经正吸引着越来越多的甲状腺外科医生的注意。国内外不少学者研究认为纳米碳应用于甲状腺癌手术中不仅可起到保护甲状旁腺的作用，还增加了阳性淋巴结切除数量以及更好的辨认和保护喉返神经，降低了甲状腺癌手术风险[5-6]。

纳米碳为纳米级(10-9m，nm) 碳颗粒制成的混悬液，颗粒直径150 nm，具有高度的淋巴系统趋向性，是一种有效的淋巴结示踪剂[7]。由于毛细血管内皮细胞间隙约为20～50 nm，毛细淋巴管内皮细胞间隙约为120～500 nm，故当纳米碳注射到组织内，可迅速进入淋巴管或被巨噬细胞吞噬后进入毛细淋巴管聚集于淋巴管和淋巴结组织，使淋巴组织黑染，从而在肉眼下迅速清晰的分辨淋巴组织和非淋巴组织，且黑染时间长、无毒害[8]。正是由于纳米碳具有优于其他淋巴结示踪剂所特有的淋巴系统趋向性和示踪速度快、黑染率高、消退缓慢、颜色醒目、与周围组织色彩对比度高的特点，在结肠癌、胃癌、乳腺癌等手术中指导手术医师正确进行淋巴结清扫起到了重要作用[9-11]。作为良好的淋巴示踪剂，近年来纳米碳应用于甲状腺癌手术中也取得了巨大的成功。

1 纳米碳辨认及保护甲状旁腺的应用

甲状旁腺为黄褐色或红褐色的腺体组织，一般为4枚，左右各一对，如豌豆瓣或扁豆瓣的形状，位于甲状腺侧叶的后方，其解剖位置变异较大。其中下甲状旁腺位置变异最为常见，据统计，位于侧叶下方近前方的浅面占23%，位于甲状腺侧叶下方前、外侧面，近甲状腺的外缘的占6.7%[12]。在手术中，位于以上位置的下甲状旁腺被误切概率较大。术中若疑似切下的组织为甲状旁腺应及时送病理冰冻检查，若确定为甲状旁腺组织应在手术结束前植入胸锁乳突肌内。甲状旁腺主要由甲状腺下动脉供血，少部分血供来源于甲状腺最下动脉、甲状腺上动脉等其他血管。血供的破坏也是术后甲状旁腺功能减退的重要原因，手术时应紧贴甲状腺被膜囊结扎甲状腺下动脉进入甲状腺的分支，以保护旁腺的血供[13]。

甲状旁腺与甲状腺的淋巴回流途径不同，在甲状腺注射纳米碳后，除甲状旁腺、喉返神经不会被黑染外，甲状腺、颈部淋巴管及淋巴结均被黑染，使之易于区分。因此，在手术操作中注意保护及避免损伤未被黑染的组织就可以很好的保护甲状旁腺和喉返神经。

Wu guo T等[4]回顾性评估了甲状腺癌手术中注射纳米碳和使用传统方法进行淋巴清扫的淋巴结检获量及甲状旁腺误切率。结果显示，使用纳米碳示踪提高了淋巴结检获量，将传统方法中每例2.32个的检获量提高到2.7个，且检获的淋巴结阳性率从58.65%提高到87.4%；使用纳米碳使甲状旁腺误切率从16%下降至2%。从而证实了纳米碳一方面有助于定位黑染的淋巴结，减少淋巴结遗留，使淋巴结清扫更为彻底；另一方面有助于减少甲状旁腺的误切，有效的减少术后甲状旁腺功能低下的发生。杨晓晖等[14]对43例腔镜甲状腺癌手术患者进行是否使用纳米碳标记的对照实验，发现标记组2例标本中术后病理找到甲状旁腺，对照组10例找到甲状旁腺，其差异有统计学意义；实验组清扫出淋巴结平均为( 9.67±5.26) 枚， 对照组平均为( 4.95±2.54) 枚，两组差异有统计学意义(P=0．001)，且发现标记组检出的淋巴结中微小淋巴结数量明显较对照组多。从而说明纳米碳不仅能降低甲状旁腺误切率，还能提高淋巴结检获率特别是微小淋巴结检获率。王军武，王丹，马云海等[15-17]在关于纳米碳在甲状腺癌手术中保护甲状旁腺作用的研究中也得出了类似的结论。

临床上在纳米碳之前术中保护甲状旁腺的方法主要有：(1)术中冰冻确定重植法；(2)精细局部解剖法(甲状腺被膜外解剖)；(3)沉浮实验法(下沉者为甲状旁腺组织、漂浮者为脂肪)。近年来纳米碳在甲状腺癌手术中的应用，可以有效的使甲状旁腺与黑染的淋巴结及其甲状腺周围其他组织区分开来，较其他方法更直接、准确、简便，有助于术中甲状旁腺的辨认及预防术后甲状旁腺功能低下，具有重要的临床意义。

2 纳米碳在甲状腺癌淋巴结清扫中的作用

分化型甲状腺癌生长较缓慢，早期可出现颈部淋巴结转移，但预后良好。甲状腺切除和合理淋巴结清扫是公认治疗甲状腺乳头状癌的最佳选择。但目前手术中淋巴结清扫的范围仍存在争议，一般情况下临床上甲状腺癌NⅠa颈淋巴结转移，行颈中央区淋巴结清扫术(Ⅵ区)。NⅠb颈淋巴结转移，行改良性颈淋巴结清扫术(Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ区)。发现有上纵隔淋巴结转移，同时行该区(Ⅶ区)淋巴结清扫。对于cN0分化型甲状腺癌是否行淋巴结清扫术手术国内外观点尚不一致，Steward等[18]研究认为，目前研究没有充分证据表明预防性Ⅵ区淋巴结清扫可以降低甲状腺癌术后复发率及死亡率，但研究结果提示其可增加患者术后并发症的发生率。国内学者认为，影像学检查未见阳性淋巴结的甲状腺癌患者行保守的预防性Ⅵ区淋巴结清扫，其复发率低，预后较好。除预防性Ⅵ区淋巴结清扫外其他大范围的淋巴结清扫对没有淋巴结转移的患者都是不必要的。所以，寻找一种能准确判断淋巴结转移情况的方法来指导淋巴结清扫成为临床研究热点[19]。纳米碳的应用可有效显示前哨淋巴结(Sentinel lymph node,SLN)以及微小淋巴结及淋巴管(1～2 mm)，有助于指导选择最佳的手术方式[20]。术前CT、B超等检查难以发现微小淋巴结转移，引流淋巴管也无法显示，由于纳米碳具有淋巴系统趋向性，从而能清晰显示甲状腺癌的淋巴引流途径。微小淋巴结及淋巴管黑染后可被识别，弥补了影像学检查和传统术中肉眼分辨的不足。同时，微小淋巴结常可位于Berry韧带和甲状旁腺周围，与正常组织结合紧密，晚期可直接侵犯喉返神经[21]。常规的清扫难以达到彻底清楚，若这些淋巴结清扫不干净则很可能导致甲状腺癌复发，纳米碳的应用可以清晰辨认此类淋巴结，从而更彻底的清楚，降低复发率。

Hao RT等[22]在纳米碳与美蓝作为淋巴示踪剂在甲状腺癌手术作用的研究中将100例患者随机分为纳米碳组和美蓝组(各50例)，清扫出淋巴结数分别为126 粒和102粒，术后组织病理证实为阳性淋巴结数分别为77和48，其阳性率61.1%，明显高于美蓝47.1%，其结果差异有统计学意义。证实纳米碳的淋巴染色率较美蓝高；且纳米碳淋巴结黑染时间比美蓝长[23]，给手术医师足够的手术操作时间。

苏力夫等[24]在纳米碳应用于甲状腺乳头状癌的研究中，24例甲状腺乳头状癌患者行患侧功能性颈淋巴结清扫术时应用纳米碳，将前哨淋巴结及清扫的颈淋巴结组织分别送病理检查。结果24例甲状腺乳头状癌患者中，有22例提示了前哨淋巴结，平均每例1.86粒，15例为阳性，其检出率为91.67%，灵敏度为86.67%；准确度为54.17%～83.33%，前哨淋巴结检出率在VI区最高77.27%。说明纳米碳可较准确地反映颈部淋巴结状况，对判断甲状腺癌是否有淋巴结转移有较高的参考价值，也可以指导临床对甲状腺癌手术方式及范围的选择。

甲状腺癌手术中纳米碳的应用，能够清晰的显示甲状腺癌的淋巴转移情况，指导手术方式及其淋巴清扫的范围，不但可以避免淋巴组织遗漏，而且还可以防止过度淋巴结清扫导致甲状旁腺功能低下、永久性低钙血症、喉返神经损伤等并发症的发生，较美蓝等其他淋巴结示踪剂具有更明显的优势。

3 纳米碳在甲状腺癌手术保护喉返神经的作用

由于喉返神经上无淋巴回流，注射纳米碳后，中央区的脂肪组织中的淋巴管被黑染，而喉返神经不会被黑染，呈银白色、条索状，纵向走行于气管食管沟内，可以起到喉返神经的负显影辨认保护作用[6]。

申虹等[25]在关于纳米碳在甲状腺癌手术中对颈部Ⅵ区淋巴清扫和甲状旁腺功能及喉返神经功能保护价值的研究中，得到的结果是：实验组和对照组共109例患者中均无医源性永久喉返神经麻痹的病例出现，其结果并不能说明纳米碳对保护喉返神经功能有肯定作用。得出此结论的原因可能是样本数量的限制，因为常规手术中只要认真仔细辨认喉返神经，医源性永久喉返神经麻痹是可以避免的(除癌组织侵犯喉返神经或与之粘连紧密外)。但是，在临床上纳米碳对于喉返神经的辨认作用是肯定的，有助于手术医生清晰辨认，指导手术操作。

4 纳米碳的使用方法和步骤

4.1 术前注射法 由于纳米碳的黑染时间较长，所以为了节约手术时间，可在术前1～7天在超声引导下进行穿刺注射。用1 mL皮试注射器(或球后针头)抽取纳米碳在超声引导下分别在甲状腺上、中、下极注入0.2 mL。注射时应回吸，回吸无血液时方可注射，但是甲状腺癌囊性变伴出血坏死的患者可能回吸出血性液体，应注意鉴别。术前注射虽可以节约手术时间，避免纳米碳污染开放的手术视野，但也存在不足之处：(1)注射不准确或注射失败，导致黑染效果不佳；(2)纳米碳注射到正常组织使之黑染，导致开放手术时视野不清晰，解剖结构不清楚；(3)当注射到瘤体时有致癌症种植转移可能；(4)注射部位皮肤黑染。

4.2 术中注射法 (1)常规颈部低领弧形切开，分离颈阔肌皮瓣，从颈白线开始分离(外侧入路除外)，依次分离颈前带状肌暴露甲状腺及肿瘤组织(注意不要损伤甲状腺真被囊)[26]；(2)用皮试注射器抽取纳米碳， 在甲状腺上、中、下各取一点，每点注射量约为0.2 mL；(3)为防渗漏，注射针头在组织中潜行一段距离后回抽无血后再缓慢推注，防止纳米碳直接注入血管内；(4)拔出针头后用纱布轻压穿刺点(10 min)，注射后10～15 min 后即甲状腺组织及淋巴组织即可被黑染。术中注射法虽然需要占用不少手术时间，但其在直视下操作，准确性较好，较术前注射法更安全可靠。

5 展 望

纳米碳作为一种使用方便、无毒、淋巴显影明显、性能稳定的淋巴示踪剂，能有效识别和保护甲状旁腺，避免术后甲状旁腺功能低下等相关并发症的出现。在甲状腺癌淋巴结清扫的应用中，其具有淋巴示踪清晰，染色时间长等特性，可增加阳性淋巴结的清扫率，避免遗漏。同时对喉返神经的负显影作用，有助于手术医生清晰辨认喉返神经，指导手术操作。鉴于纳米碳上述多种重要作用，其在甲状腺癌的手术中具有广阔的应用前景。但是，在甲状腺癌手术中运用纳米碳的长期预后情况的报道极少，需要进一步的研究。

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Research Progress of Nano-carbon in the Operation of Thyroid Carcinoma

LANXian-bin1,PENShao-ping2

(1.Master'sGraduateStudent,Grade2014,GannanMedicalUniversity;2.Dept.ofOtolaryngology,theFirstAffiliatedHospitalofGannanMedicalUniversity,Ganzou,Jiangxi341000)

Thyroid carcinoma is the most common carcinoma tumor in head and neck.The incidence of thyroid carcinom is increasing year by year in the world. Currently, surgery is the main treatment method. The relationship of anatomical structure between thyroid gland and parathyroid gland, recurrent laryngeal nerve, cervical lymph nodes is complex. The key issue of thyroid cancer surgery is the protection of parathyroid gland and recurrent laryngeal nerve and the treatment of cervical lymph nodes. The nano-carbon suspension as an effective lymphatic tracer can be used to dye thyroid gland and neck lymph node tissue black, and distinguish them from the parathyroid gland and recurrent laryngeal nerve under naked eye, which effectively solves the key problem of the operation of thyroid carcinoma.

thyroid carcinoma; nano-carbon; parathyroid gland; neck lymph node dissection; recurrent laryngeal nerve

R730.5

A

1001-5779(2016)06-0985-04

10.3969/j.issn.1001-5779.2016.06.049

2016-05-04)(责任编辑：刘仰斌)

*通讯作者：彭韶平，男，硕士，主任医师，教授，硕士生导师。研究方向：喉癌的基础与临床。E-mal：psp666@126.com