长链非编码RNA在胃癌中的研究进展*

罗 芸，苏 惠(综述)，李伟松，杨庆春(审校)

(赣南医学院 1.2015级硕士研究生;2.2014级硕士研究生;3.病理教研室， 江西 赣州 341000)

长链非编码RNA在胃癌中的研究进展*

罗 芸1，苏 惠2(综述)，李伟松3，杨庆春3(审校)

(赣南医学院 1.2015级硕士研究生;2.2014级硕士研究生;3.病理教研室， 江西 赣州 341000)

胃癌是消化道最常见的恶性肿瘤，其发病机制非常复杂。长链非编码RNA(long non-coding RNA，lncRNA)在肿瘤的发生发展过程中扮演着重要的角色。研究表明，多个lncRNA在胃癌中异常表达，通过影响p53、c-myc和pten等基因的功能进而参与胃癌细胞的增殖、侵袭和凋亡等生物学过程的调控。本文将参与胃癌发生的lncRNA进行综述。

长链非编码RNA；胃癌；异常表达

胃癌是常见的恶性肿瘤，发病率和死亡率在全球恶性肿瘤分别位居第四和第二位[1]。我国是胃癌高发国家，尽管近年来胃癌的治疗手段和药物研发取得了一定的进展，但胃癌的早期诊断率、手术切除术根治率及5年以上的存活率仍很低[2]。因此，胃癌的诊治仍面临着很大的挑战，胃癌的发生发展的分子机制有待阐明。近年来，多项研究证明lncRNA在胃癌中存在异常表达，在胃癌的细胞增殖与凋亡、侵袭和转移等过程中起着促癌或抑癌的作用[3]。lncRNA是一类潜在的新兴肿瘤标志物和预后评估指标。深入研究lncRNA与胃癌的发生发展关系，对寻找胃癌早期诊断的分子标志物、预后指标和靶向治疗药物的研究有着重要的意义。

1 lncRNA的概述

长链非编码RNA是一类转录长度超过200个核苷酸、无编码蛋白功能的RNA[4]。数量上的优势和较长的核苷酸序列赋予了lncRNA丰富多样的生物学功能。越来越多的研究表明，lncRNA能在转录水平及转录后参与调控多种细胞的增殖、凋亡和分化[5]，并且已有许多文献报道某些lncRNA表达失调与人类多种疾病密切相关，如恶性肿瘤、神经退行性病变、心血管疾病等[6-9]。目前在胃癌中差异表达的lncRNA包括: HOTAIR、 H19、 MEG3、 GACAT1、SUMO1P3 和 BM742401等。见表1。

表1 胃癌中的特异性较高的lncRNA

2 几种lncRNA与胃癌的关系

2.1 lncRNA HOTAIR HOX 转录反义RNA (HOX transcript antisenseRNA，HOTAIR)定位于人类染色体12q13.13 区域，为HOX 基因家族HOXC11 基因的反义链，是首次发现以反式转录方式调控基因表达的lncRNA。HOTAIR编码2.2 kb长链非编码RNA 分子，HOTAIR高表达与肿瘤的侵袭转移有关[10]。HOTAIR的5′端招募结合多梳蛋白抑制复合物2(polycomb repressive complex 2，PRC2)，借助PRC2上的甲基化酶使另外一基因座HOXD上长约40 kb的序列转录沉默，从而使基因转录发生变化，细胞从上皮表型向间质表型转变。另有研究报导，HOTAIR可通过调控HOX而影响细胞增殖和定向分化[11]。有研究表明，下调HOTAIR对胃癌细胞迁移、侵袭及增殖能力的影响。HOTAIR调节胃癌细胞中CD133mRNA的表达，进而通过EMT(epithelial-mesenchymal transition)调节细胞的迁移及侵袭[12]。

2.2 lncRNA H19 lncRNA H19基因位于人类染色体11p15.5，全长2.3 kb。LncRNA H19可以调节染色质重构、DNA甲基化、细胞内组蛋白修饰，也可作为miRNA的前体，继而从基因水平、转录水平以及蛋白质翻译水平调控机体的功能。lncRNA H19具有促癌作用或抑癌作用[13-14]。实时定量PCR检测胃癌细胞株AGS、胃癌组织以及对应lncRNA H19的表达发现，lcnRNA H19在胃癌组织以及胃癌细胞株AGS中的表达均有明显的升高。降低胃癌细胞株 AGS中H19基因的表达显著抑制肿瘤细胞的增殖。进一步研究发现，过表达H19能够导致P53的活性降低[15]，推测lncRNA H19可能通过抑制P53的活性而影响肿瘤的发生发展。这表明H19在胃癌的分子病因学中扮演着的角色。

2.3 lncRNA CCAT1 lncRNA CCAT1(Colon cancer-associated transcript-1)基因位于人染色体8q24，位于c-myc基因上游的515 kb处，编码由2 628碱基组成的lncRNA。lncRNA CCAT1受c-myc基因调控。有文献报道lncRNA CCAT1在结肠腺癌和胃癌中高表达，结肠癌中lncRNA CCAT1高表达与患者临床分期、淋巴结转移和手术后生存时间相关，且c-Myc通过与其启动子区域直接结合促进lncRNA CCAT1 的转录。lncRNA CCAT1 在结肠腺癌中高表达促进了肿瘤增殖和侵袭[16-17]，Jian-Feng Xiang研究表明，lncRNA CCAT1参与染色质的长距离相互作用[18]。

2.4 lncRNA UCA1 lncRNA UCA1(Urothelial carcinoma associated-1，UCA1)位于19q11，由3个外显子和2个内含子组成，长约1.4 kb。最新研究表明lncRNA UCA1在胃癌组织中高表达[19]，过表达lncRNA UCA1后，可以显著提高胃癌细胞系NCI-N87增殖和克隆形成的能力。另外通过研究阿霉素与lncRNA UCA1的作用机制，发现阿霉素会增加细胞中lncRNA UCA1的表达。这对于临床选择阿霉素药物治疗肿瘤有一定参考意义。

2.5 lncRNA MEG3 MEG3(Maternally expressed gene3，MEG3)位于14q32号，编码长1 855 bp的lncRNA[20]。MEG3在肿瘤中通过促进P53表达、调节VEGF以及Notch信号传导通路而调控肿瘤细胞的增殖分化、凋亡等过程。MEG3在多种肿瘤组织中存在异常的低表达，其中大多研究认为MEG3在肿瘤中低表达与其启动子区的差异性甲基化区域(DMR)异常密切相关[21-22]。而MEG3甲基化状态与肿瘤的大小、淋巴转移和浸润程度是有关，与肿瘤的部位、分化程度及患者的年龄、性别是无关[23]。近年研究发现MEG3在胃癌中存在异常表达。Sun, M通过72例胃癌组研究发现，MEG3低表达的患者比MEG3高表达的患者预后差，并且体外实验证明MEG3在胃癌细胞中是通过激活P53来发挥抑癌作用[24]。因此，MEG3的下调为胃癌预后不良的生物指标。

2.6 lncRNA AA174084 近年来，人们开始关注于胃液中的lncRNA AA174084。Shao等通过配对比较134例胃癌组织、127例正常胃粘膜组织、335份血浆样本及130例胃液样本中lncRNA AA174084的表达，揭示其在胃癌发生各个阶段的表达规律。结果显示，胃癌组织与正常临近组织相比，AA174084在胃癌组织中表达上调，AA174084的表达水平与患者年龄、分型及神经浸润有关。胃癌患者在接受手术切除后15天与术前的水平相比，血浆中AA174084的水平是降低的。胃癌患者的胃液AA174084明显高于正常粘膜组织、胃溃疡和萎缩性胃炎[25]。这表明lncRNA AA174084可能成为早期诊断胃癌的生物标志物。

2.7 lncRNA TUSC7 lncRNA TUSC7(tumor suppressor candidate 7 )位于染色体3q13.31，在肿瘤中起抑制作用。最新研究发现TUSC7在胃癌中也存在异常低表达。体内外研究表明TUSC7通过与P53相互作用抑制肿瘤细胞的生长。同时，TUSC7调控具有癌基因作用的miR-23b而参与肿瘤细胞的生长、增殖调节[26]。TUSC7在胃癌发生中的确切分子机制尚需进一步研究。

3 小 结

胃癌在全球具有高发病率和死亡率，这意味着深入研究其发生、发展的分子作用机制具有很大的临床价值。大量研究表明了lncRNA在肿瘤发生、发展中起着重要作用，其与胃癌的演变密切相关，许多lncRNA有望成为胃癌早期诊断的分子标志物、预后指标以及靶向治疗药物。然而，lncRNA在肿瘤中的研究还处于早期阶段，我们需要进一步研究lncRNA在肿瘤中的分子机制，进行大型的病例研究。相信随着生物技术的不断发展和成熟，lncRNA在肿瘤中的作用及其机制深入研究，lncRNA一定会应用于临床，给肿瘤患者带来福音。

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Research Progress of lncRNA in Gastric Carcinoma

LUOYun1,SUHui2,LIWei-song3,YANGQING-chun3

(1.Master'sGraduateStudent,Grade2015; 2.Master'sGraduateStudent,Grade2014;3.Dept.ofPathology,GannanMecidalUniversity,Ganzhou,Jiangxi341000)

Gastric carcinoma is the common malignant tumor of digestive tract and the pathogenesis is unclear to date. Long non-coding RNA(lncRNA) plays an important role in development of malignancy. Series of studies indicate that diverse lncRNAs are dysregulated in lines and surgical tissues of gastric cancer and influence the processes of proliferation, invasion and apoptosis via interacting with p53,c-myc and pten. Herein, we will review the known findings and results of lncRNAs in gastric cancer.

long non-coding RNA; gastric carcinoma; ectopic expression

国家自然科学地区基金项目(31360274);江西省教育厅项目(GJJ08403，GJJ10582)；江西省卫生厅(20092085)

杨庆春，男，教授，硕士生导师。E-mail:bingli123456@sina.com

R735.2

A

1001-5779(2016)06-0964-04

10.3969/j.issn.1001-5779.2016.06.044

2016-07-13)(责任编辑：敖慧斌)