缺氧与胃食管反流病关系的研究进展

贾　平　朱海杭

225001　江苏省扬州大学临床医学院　江苏省苏北人民医院消化内科



·综述·

缺氧与胃食管反流病关系的研究进展

贾平朱海杭

225001江苏省扬州大学临床医学院江苏省苏北人民医院消化内科

摘要：胃食管反流病(GERD)的发生与胃酸反流相关，但确切的发病机制尚不明确，多数研究认为其是一种多因素相关性疾病。重度GERD与呼吸系统疾病(如气管炎性反应、哮喘等)的发生密切相关，而缺氧是大多数肺部疾病的病理生理改变之一。此文就缺氧本身对GERD发生发展的关系作一综述。

关键词：胃食管反流病；发病机制；缺氧；呼吸系统疾病

胃食管反流病(GERD)是指胃十二指肠内容物反流入食管引起的不适症和/或并发症的一组疾病。GERD可分为非糜烂性反流病(NERD)、反流性食管炎(RE)或称糜烂性食管炎(EE)和Barrett's食管(BE)。烧心和反流是GERD较常见的典型症状，呼吸系统疾病为主要的食管外症状[1]。GERD是复杂的多因素疾病，易反复发作，降低了人们的生活质量，并给医疗体系带来重大的经济负担[2-3]。呼吸系统疾病是GERD重要的食管外病理损伤之一，给疾病的诊断与治疗造成一定的困难。近年来研究表明，呼吸系统疾病同时也是GERD的危险因素之一[4]，且胃食管反流经常发生在肺部疾病患者的后期[5]，从病理生理学角度来说，大多数呼吸系统疾病后期病理生理改变主要是由于机体缺氧，本文将围绕缺氧与GERD的关系作一综述。

1GERD的流行病学

在不同国家和地区中，GERD的发病率不同。GERD在西方国家的发病率较高，有研究调查显示，北美地区GERD的发病率可达18.1%～27.8%，而东亚地区为2.5%～7.8%。同时研究指出，自1995年以来GERD的发病率逐渐升高，东亚地区尤为明显[6]。中国胃肠疾病调查研究显示，根据蒙特利尔定义(症状轻微的烧心和/或反流≥2 d/周，或中度至严重的烧心和/或反流≥1 d/周)，中国5个地区GERD的发病率为3.1%[7]。Tan等[8]通过电话问卷调查发现，在过去的10年里中国GERD的发病率呈上升趋势。

GERD发病率的升高与其复杂的病因及发病机制有关，有流行病学资料表明，呼吸系统疾病与GERD的发生有关[4]。GERD常常与呼吸道症状并存，气管与食管有相同的胚胎起源，食管的远端是由胚胎时期的肺芽发育而来，两者均受迷走神经的共同神经通路支配[9]。胃酸反流入气管是呼吸系统疾病发生的重要致病因素之一。最新研究表明，反流可能引发哮喘、肺炎、咳嗽等肺部疾病[10-12]。

2GERD的发病机制

GERD属于酸反流相关性疾病，是由于抗食管反流的防御屏障和反流物对食管黏膜攻击作用之间的失衡引起的[13]。抗食管反流的防御机制降低主要包括食管下括约肌(LES)一过性松弛、贲门括约肌松弛、食管清除能力下降、食管组织抵抗力损伤、胃排空延迟等。反流物主要包含胃酸、胃蛋白酶以及胆汁。研究表明，食管内脏对酸刺激的敏感性增高是GERD发病的重要机制之一。然而，GERD确切的发病机制尚不明确，近年来有关缺氧与GERD关系的研究受到重视。GERD可导致许多呼吸系统疾病，临床发现在呼吸系统疾病重症阶段或后期，GERD的临床表现较为明显，研究表明低氧血症参与了GERD的发病。食管黏膜对低氧血症敏感，低氧血症可以引起胃酸增多、食管黏膜上皮细胞间隙增宽、贲门括约肌松弛及食管内脏高敏感性。

2.1缺氧时胃酸分泌增多

GERD是一种常见的酸相关疾病[14]。胃酸一直被公认为胃食管反流主要的内源性攻击因子，在GERD的发病中起着重要的作用。2001年日本学者对小鼠胃黏膜胃泌素释放肽研究发现，持续低氧时小鼠胃泌素分泌增多，导致胃酸分泌增加[15]。中国一项调查研究也发现，一氧化碳中毒的老年患者其疾病严重程度与其胃泌素水平呈正相关[16]。胃泌素是一种重要的胃肠激素，由胃窦G细胞分泌，其主要的生理作用是促进胃酸和胃蛋白酶原分泌。缺氧可以干扰胃肠激素的变化，引起胃酸增多。有研究指出，食管黏膜微循环的血流量对维持正常黏膜酸碱平衡起到一定的作用，当机体缺氧时，会降低食管黏膜的血流量，黏膜提供的碳酸氢盐减少，引起胃酸增多[17]。

2.2缺氧时食管黏膜鳞状上皮细胞间隙增宽

研究证实，食管黏膜上皮细胞间隙增宽是GERD发生的早期形态学改变[18]。崔荣丽等[19]在光学显微镜下对EE、NERD、BE患者及正常对照组食管下段鳞状上皮细胞间隙宽度的测量发现， GERD各亚型食管下段均可见细胞间隙增宽的改变。目前多项研究表明，低氧可以抑制细胞生长，使多种组织和细胞的Occludin蛋白表达水平下降，这些组织包括肺泡上皮细胞、血脑屏障、血睾屏障以及肠上皮细胞。Occludin蛋白是一种紧密连接蛋白，对维持屏障的稳定性起着重要的作用，也是食管黏膜上皮防御屏障的主要组成部分[20-23]。徐兆军等[24]通过免疫组织化学方法检测62例GERD患者及 10例正常对照食管下段上皮的Occludin表达，发现RE组和NERD组平均上皮细胞间隙与正常组相比较，差异有统计学意义。以上研究提示机体的缺氧可以引起Occludin分子异常，表达水平下降，导致紧密连接蛋白的结构和功能异常，引起细胞的间隙增宽，进而使内皮细胞通透性增高。尽管目前尚没有相关研究表明缺氧对食管上皮细胞Occludin蛋白水平的影响，但是在其他组织和细胞中已得到证实。缺氧引起食管上皮细胞间隙增宽的机制有待于进一步的研究。

2.3缺氧与贲门括约肌松弛

Orlando等[25]提出贲门松弛可能是GERD发生的机制之一。贲门松弛可以导致胃十二指肠内容物反流，引起烧心、反流等症状。目前国内外对于贲门松弛没有很明确的定义及评估标准，但是在日常胃镜检查中可以发现，贲门松弛在镜下主要表现为正视贲门口张开，闭合不严，倒镜可见贲门与镜身包裹不严，其发生机制目前尚没有相关的研究报道。一项关于贲门松弛与GERD的相关性研究表明，贲门松弛在GERD的发病中起着重要作用，其松弛的程度与GERD的发病呈正相关[26]。研究表明，缺氧可以降低胃肠道括约肌的收缩频率，降低胃肠蠕动的速率[27-28]。同时，缺氧可以干扰胃肠激素的变化，李红等[29]对20例由平原急进高原的患者调查发现，其血管活性肽、胰高血糖素样肽升高，胃镜下明显存在胃蠕动缓慢。血管活性肠肽和胰高血糖素样肽属于抑制胃肠运动的激素，分别具有松弛消化道括约肌和抑制胃排空的作用。缺氧是诱使贲门括约肌松弛的因素之一。

2.4食管内脏敏感性增高

食管内脏敏感性增高是食管功能性疾病发生的病理生理机制之一，食管高敏感性是食管组织对各种刺激的感受性增强的表现，临床上表现为感觉异常或感觉过敏，其与GERD症状的发生有关[30-32]。目前普遍认为，外周敏感化与中央敏感化是发生食管高敏感的重要机制[33-34]。研究发现，缺氧可以刺激外周化学感受器，提高瞬时感受器电位V1(TRPV1)的表达，引起内脏感觉异常[35-36]。TRPV1是一种非选择性的阳离子通道，分布于迷走神经和背角神经节神经元细胞中，主要参与炎性及机械性的痛觉发生和痛觉过敏。目前认为TRPV1最有可能是食管内的酸感受器[37]。一项有关NERD患者食管内脏高敏感性作用机制的研究指出，由于神经递质(P物质)释放增加，可激活TPRV1，引起食管的敏感性增高[38]。缺氧可以引起胃肠激素变化，使P物质释放增多，进一步刺激外周化学感受器，导致外周敏感化，引发GERD症状。也有研究报道，缺氧可以引起胃壁血管收缩，降低胃黏膜的屏障作用。黏膜屏障功能受损也是食管内脏敏感性增高的重要机制之一[30]。

3结语与展望

综上所述，GERD是一种复杂的多因素疾病，确切的发病机制有待进一步明确。缺氧是影响GERD发生发展的重要因素之一。研究表明，缺氧可以引起胃酸增多、贲门括约肌松弛、食管上皮细胞间隙增宽及食管内脏敏感性增高，是否还存在其他机制的参与有待于进一步研究。研究并了解GERD、呼吸系统疾病、低氧血症三者之间的相互影响，对于在临床上更好地治疗GERD、控制肺部疾病的发生发展、改善难治性GERD患者的临床疗效和生活质量具有重要意义。

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(本文编辑：周骏)

(收稿日期：2015-05-12)

通信作者：朱海杭，Email: zhuhaihang@medmail.com.cn

DOI:10.3969/j.issn.1673-534X.2016.01.007