肝细胞肝癌：最优化的分期影响生存率

姚群燕 译　涂传涛 审阅



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肝细胞肝癌：最优化的分期影响生存率

姚群燕 译涂传涛 审阅

放射影像学的主要目标之一是准确检测癌症，希望通过敏感的早期诊断和精确的分期让癌症患者获得最优治疗，并改善癌症的发病率和死亡率。本期Gastroenterology聚焦了一个发病率日益增长且常常会致死的肿瘤-肝细胞肝癌(hepatocellular carcinoma, HCC)，Kim等[1]对700例HCC患者进行研究，结果表明，影像学技术包括钆塞酸增强MRI结合多相CT扫描通过发现额外部位的肿瘤，能改进肝硬化患者的肿瘤分期，强化治疗，更重要的是改善了生存期。

增强CT和MRI是诊断HCC的主要影像学手段。应用静脉造影剂很关键，因为非增强的扫描敏感性有限，尤其是CT扫描。CT造影剂作用是基于不透X射线的碘元素，而MRI造影剂则用的是顺磁性的钆元素。这两种造影剂具有相似的药代动力学特征，静脉注射后迅速分布到内脏毛细血管床，可透过除中枢神经系统以外的所有毛细血管内皮细胞。注射后脏器实质部分的CT放射密度或T1加权像MRI信号会随着造影剂在血管中的出现和细胞外液中的富集而增强[2]。增强持续的时间和强度取决于相关局部组织的生理学特性和毛细血管灌注。肝脏双重血供及其二次灌注有利于HCC的影像学诊断，因为含造影剂的血流先后依次通过肝动脉和门静脉到达肝脏。非肿瘤性肝实质大部分血供来自门静脉，而包括HCC在内的恶性肿瘤因肿瘤诱导新生动脉生成的缘故，其典型的血供更大部分则来自肝动脉(虽然这种差异在肝硬化时可能会弱化)[3]。在造影剂注射后的所谓动脉期，相对正常肝组织，病灶出现可视化的增强，典型的高密度病灶影像出现在开始注射造影剂后的20～40 s间。在随后的30～60 s，这一密度(指CT)或信号特征(指MRI)刚好相反，由于门脉血供的增加使非肿瘤肝组织强化；典型的HCC病灶密度小于周围组织，这一现象称之为“廓清”。绝大多数HCC都存在这种公认的强化特征，事实上这也是应用增强CT和MRI诊断HCC的主要标准之一[4]。

尽管HCC具有这些典型特征，但对小的肝脏病灶诊断仍存在困难。硬化的肝脏通常存在异质性，尤其是注射静脉造影剂后，且由于敏感性欠佳很可能漏诊小的肿瘤性病灶。此外，正常的和硬化的肝脏通常也存在微小的动脉期富血管类似新生物的非肿瘤区域。诸如此类的假性病变通常归因于血管分流并表现为CT或MRI上的假阳性[5,6]。Kim等探索了一种相对较新的、非典型的MRI造影剂：钆塞酸或叫钆乙氧基苯甲基二乙烯五胺乙酸(eovist，拜耳，惠帕尼，新泽西州；Primovist，拜耳，大阪，日本)。钆塞酸具有细胞外钆螯合物评估动脉期肿瘤血供的普遍特征。然而不仅如此，它具有肝细胞靶向性，能在静脉注射后大约20分钟评估肝脏的“功能相”。注入的钆塞酸在通过胆汁排泄前，大约50%的将被肝细胞摄取，肝硬化时可能稍少一些。关键是绝大多数HCC不摄取钆塞酸，据报道是因为其不表达摄取钆塞酸的肝细胞窦的必须转运体[7],也正是这个原因，与周围肝脏相比病灶的信号是减弱的。钆塞酸的这个特性使造影剂诊断的敏感性和特异性均提高，尤其是对于小病灶[8]。然而它也有弱点，就是相对于传统造影剂它在动脉期的强化相对差些，在静脉期的消退不那么明显，因为标准剂量的钆塞酸只含25%～50%摩尔质量的钆元素。正因为此弱点它不能单独用作分期工具。比如，这也对其评估肝血管和发现血栓形成产生不利影响。

在过去的10～15年，总体的研究表明标准的断层成像的敏感性和特异性均有所提高。较早的研究比较了2000年至2002年间术前影像分期和肝切除术后病理分期的结果，发现断层成像的敏感性为50%～60%(MRI略高)[9-11]，其特异性>80%[9]。2006年发表的一项meta分析显示CT的总敏感性和特异性分别为68%和93%，MRI分别为81%和85%[12]。在最近的一篇综述报道这方面进一步提高：每个病灶MRI的敏感性为79%(CT是72%)；每个患者MRI的敏感性和特异性分别为88%和94%， MRI总体上优于CT[13]。很显然，CT和标准的MRI这两种方法在诊断直径小于2 cm HCC的准确性明显低于更大的病灶，由此体现出钆塞酸MRI的潜在优势[13,14]。最近的meta分析报道钆塞酸MRI总的敏感性为91%，这比CT或传统MRI更好，其特异性为93%[14]。然而，目前仍缺乏应用钆塞酸MRI广泛的经验，上述结论有待进一步证实。Kim等的研究提出应用钆塞酸MRI结合动态CT以获得处理HCC患者的最佳敏感性和诊断效率。这势必导致费用的明显增加，故需慎重考虑。

那么，Kim等研究资料的可靠性如何？这项研究的样本量足够大，但毕竟是回顾性研究。回顾性研究的性质就可能带来选择性偏倚：在他们医院2009年1月至2010年12月间收治的单结节病灶经最初的CT检查疑似HCC的1 136例患者中，剔除436例。剔除的患者包括51例东部肿瘤协作组(ECOG)评分>2的患者、169例推测不适合治愈性或姑息性治疗的Child C级肝硬化患者，其他还有一些因年龄、诊断性影像不典型或非标准CT扫描操作而予以剔除的。尽管剔除的患者是合理的，但累加剔除患者竟超过400例。该研究共纳入的700例患者，所有患者均进行了动态CT扫描，其中377例仅CT扫描(第1组)，而其余的323例除CT扫描外增加了钆塞酸MRI成像(第2组)。安排进行钆塞酸MRI检查的患者不是随机的事件，而是取决于临床医师的倾向，这也可能带来选择性偏倚。另一个因素就是两组患者之间治疗上的差异的影响，这在回顾性的研究中进行比较非常困难。尽管采用的治疗措施是根据有过治疗大规模HCC患者的医学中心的最佳经验，但毕竟不是预定的标准方案且大多数患者接受了1次以上的治疗。此外，无疑还检查出了疑似HCC的额外结节，确切的说第2组中有53例患者检测出74个额外结节。尽管这两组患者获得根治性治疗(肝移植、手术切除和射频消融)的比例没有差别，但42例检出额外结节患者的巴塞罗那临床肝癌(BCLC)分期受到影响并改变了治疗策略。针对这些额外结节的特殊性靶向治疗包括27例经动脉化疗栓塞、9例射频消融、14例再次切除和3例肝移植。作者同样指出，在某些情况下，准确的分期可避免无效的手术切除。认识到了回顾性研究的局限性，Kim等作了一些努力以保证他们数据尽可能的强劲，包括统计分析中的逆概率加权分析和倾向评分匹配。最后一点需要承认的是，虽然有文献证据支持应用钆塞酸比应用传统钆造影剂的MRI在诊断小HCC上可能更优，但Kim等在该研究过程中并没有对不同的MRI技术和其他造影剂进行严格的比较。因此，举个例子，CT联合传统造影剂的MRI在HCC诊断分期上可能获得相似的益处。

总之，尽管回顾性研究存在局限性，我们相信一开始就发现额外结节，进而引导一些患者进行特殊治疗，而另一些患者可避免无效的手术切除，这一亚群患者就保存了肝功能和功能状态，从而提高HCC患者总的生存率。这项研究证实了早期诊断时精确分期至关重要。也许肿瘤的分级也应受到同样的重视。诊断HCC是否需行常规肝穿刺评估病理分级目前仍存在争议[15,16]。尽管肝组织活检存在小的风险，但明确病理分级很可能引导术前积极地替代治疗或最终决定避免手术，从而提高总生存率。目前尚缺乏前瞻性随机对照研究为选择最佳影像检查组合来评估HCC分期作指导或肿瘤分级在HCC临床决策中的作用，关于这些关键问题的争论还将继续，在这种情况下Kim等的研究激起了这些争论。

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(本文编辑：张苗)

200032复旦大学附属中山医院消化科，上海市肝病研究所

2016-05-18)