肝衰竭患者甲状腺激素和垂体激素变化的研究进展

倪清涛　杨永峰



肝衰竭患者甲状腺激素和垂体激素变化的研究进展

倪清涛杨永峰

肝脏是体内联系各个组织和器官最密切、参与物质代谢最广泛的器官。同时，肝脏也是调节体内三大营养物质和其他物质代谢的“中枢性器官”。最新的肝衰竭诊治指南将肝衰竭(Hepatic failure，HF)定义为由多种因素(如病毒、酒精、药物等)引起的严重肝脏损害, 导致其合成、解毒、排泄和生物转化等功能发生严重障碍或失代偿, 出现以凝血机制障碍、黄疸、肝性脑病、腹水等为主要表现的一组临床症候群[1]。因此，HF是一种多器官功能衰竭综合征，其临床表现复杂多样，以极度乏力、腹胀、恶心、呕吐、神志改变为主要症状，可以影响到内分泌及脑、肾、肺等重要生命器官的功能。

HF也是肝病学科最常见的危重疾病，在我国其主要病因是以乙型肝炎(Hepatitis B)为主的病毒性肝炎[2]。目前对HF尚无有效的内科治疗措施，外科治疗主要以肝移植为主，其病情发展迅速，严重并发症多见，治疗难度高，总体预后差，病死率高。因此，正确评估肝衰竭患者病情严重程度对于改善患者预后极为重要。

近年来越来越多的研究表明，促甲状腺激素(TSH)与甲状腺激素(T3、T4、FT3、FT4)水平往往在严重疾病患者中发生变化。这种变化被视为一种疾病的结果，被称为“非甲状腺疾病综合征”(Nonthyroidal Illness Syndrome, NTIS)。目前该综合征已经在心肌梗塞、心脏衰竭以及败血症等多种疾病中描述[3,4]。并且认为T3及TSH在重症患者中显著降低[5]，而当血清TSH升高时提示病情在恢复[6]。由此可见，肝病和内分泌紊乱是一个复杂的双向的关系[7]，当肝脏发生病变时甲状腺激素的代谢水平也会发生异常[8,9]。

一、 甲状腺激素

甲状腺激素是指由甲状腺所分泌的激素，主要包括T3、T4、FT3、FT4，并且受垂体分泌的TSH调控。T3作用快而强，T4作用弱而慢。甲状腺激素在细胞核内与其受体结合，诱导靶基因转录而发挥效应。其作用有促进新陈代谢和发育，提高神经系统的兴奋性；呼吸，心律加快，产热增加等，是人体重要的激素之一。

(一)甲状腺激素与肝脏的关系肝脏是人体最大的生化工厂，参与甲状腺激素的生成、排泄、外周脱碘过程及甲状腺素结合球蛋白(Thyroxine-binding globulin，TBG)的合成，在甲状腺激素的新陈代谢过程中起重要作用[10]。甲状腺分泌到血液中的甲状腺激素主要为甲状腺激素(T4)和少量血清三碘甲状腺原氨酸(T3)，两者在血液中大部分与TBG、甲状腺激素结合前白蛋白和白蛋白结合，这三种蛋白均由肝脏合成。其中，T4(75%)主要与TBG相结合，T3(90%)主要与甲状腺激素结合前白蛋白和血浆白蛋白结合。肝脏是T4脱碘转化为T3的场所，同时又是合成TBG的重要器官，因此当肝脏出现损害时其必然影响甲状腺激素的合成分解及代谢。

(二)甲状腺激素与肝脏疾病的关系已经有临床研究发现，在非酒精性脂肪性肝炎患者中甲状腺减退的患病率显著升高[11]。而且，甲状腺功能减退症也是非酒精性脂肪肝患者密切相关的独立危险因素[12]。非酒精性肝病患者当出现血清FT3降低时有肝性脑病的风险，并且低T3及低白蛋白提示患者预后不佳[13,14]。在酒精性肝炎患者中也发现甲状腺激素的异常，表现为FT4和TSH正常，而T4和TBG 激素水平增高[15]。在另一项研究中发现非脂肪性酒精性肝炎和肝硬化中FT3减少，TSH正常或降低，FT3越低肝脏疾病拥有潜在的严重程度越重[16]。Becker等[17]在非脂肪性酒精性肝病患者中发现血清T3水平与严重程度呈负相关，TSH与肝病严重程度程正相关，而也有研究表明TSH水平无变化[18]。有人认为可能是酒精对甲状腺的损伤程度有一定的影响[19]。原发性胆汁性肝硬化患者经常合并甲状腺功能减退[20-22]。最近的一项流行病学研究表明，长期甲状腺功能减退是肝癌发病率的独立危险因素[23]。甲状腺激素水平可成为肝病患者肝功能损害程度及病情严重程度评估的重要指标[24]。

在慢性病毒性肝炎患者中有研究发现，T3及FT3均显著降低[25]。Alessandro等[8]发现甲状腺功能减退以及甲状腺自身免疫疾病在慢性丙肝患者比正常组或者乙型肝炎肝炎患者更常见，即使是无肝硬化、肝癌或者干扰素治疗的丙肝病人，在慢性丙型肝炎患者也证明了存在甲状腺自身抗体及功能异常[26]。Oren等[9]的研究表明甲状腺功能正常的肝硬化患者可能从降低甲状腺功能中受益。

国内也有相关研究，赵艳娟等[27]观察了36例急性乙型肝炎患者，结果显示急性乙型肝炎患者T3、T4、游离甲状腺素(FT4)、游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)水平均明显升高，血清促甲状腺激素(TSH)则明显下降，可能与短时间内肝脏功能急剧损伤，对其灭活能力降低所致。李晨等[28]对172例不同类型慢性肝病患者的血清甲状腺激素水平进行分析后发现，普通肝炎(慢性轻、中、重度肝炎)各组之间的T3、T4、FT3比较差异无统计学意义，这可能与普通慢性肝炎患者肝功能尚处于代偿期，肝脏损害对血清甲状腺激素水平影响不明显有关。于志强等[29]研究显示肝硬化患者FT3、FT4明显下降，TSH升高，甲状腺激素变化水平与肝功能损害程度密切相关。也有人认为在慢性肝病患者TSH正常和甲状腺功能减退，考虑与激素调节功能有关[30]。

(三)甲状腺激素与肝衰竭的关系当肝病患者发生肝衰竭时，由于肝功能严重障碍，甲状腺激素脱碘代谢紊乱，主要由于5’-脱碘酶活力下降，致T4转化为T3减少，合成无生物活性的反三碘甲状腺原氨酸(rT3)增多，且T3的降低幅度较T4更加明显，因此，患者T3水平愈低提示肝衰竭程度也愈重[31,32]，解释了低T3的可能发生机制。此外，肝衰竭时肝脏合成TBG能力降低，循环血中TBG水平减少致甲状腺激素水平降低。肝衰竭时肝细胞合成与分泌凝血因子和血浆清蛋白严重不足，蛋白质与碘等常用营养素、微量元素摄入不足，营养吸收障碍，人体内环境与微循环系统发生重要改变，造成机体电解质代谢紊乱，水钠潴留，蛋白分解产物增多，血氨浓度增高，多巴胺下降，应激状态等因素，均可引起甲状腺激素浓度的下降。

同样，推测肝衰竭和甲状腺功能不全之间也存在着联系，并且肝衰竭患者可能存在下丘脑-垂体-甲状腺轴功能障碍，这不排除和肝衰竭时存在垂体功能的相对不足有关。Danai[33]研究发现低FT3与失代偿肝硬化和慢加亚急性肝衰竭早期死亡率有关，但不是因果关系。慢性重症肝炎患者血清FT3、FT4均显著低于正常人[34]。Georgia[35]研究发现，急性肝功能衰竭时，血清T3、T4水平明显下降，而TSH水平并没有发生改变，他们认为这可能与下丘脑-垂体-甲状腺轴的功能在急性肝衰竭患者中尚未发生明显改变有关。而Wu[36]研究了75例慢性乙型肝炎相关慢加亚急性肝衰竭患者，结果显示，患者血清T3、T4、FT3、FT4和TSH水平明显下降，血清甲状腺激素浓度与肝功能损害严重程度相关，这与既往在肝硬化患者中得到的结果类似；此外，该研究也发现，与T3、T4、FT3、FT4相比，TSH能更有效的评估肝衰竭患者的严重程度，可成为评价患者预后的重要预测因子。但目前肝衰竭状态下抑制下丘脑-垂体-甲状腺轴的机制尚不清楚，目前认为：发生低T3综合征时，TSH多轻度升高，但一般不高于10，如果出现TSH下降，则提示病情凶险。即非甲状腺疾病严重状态下影响力下丘脑-垂体-甲状腺轴正常的反馈与负反馈调节功能。研究发现一些细胞因子，如白细胞介素-1(IL-1)，白细胞介素-6(IL-6)和肿瘤坏死因子(TNF)及通过肝脏代谢的激素水平的增加可能起作用[37,38]。

二、垂体激素

垂体分为垂体前叶和垂体后叶，垂体前叶即腺垂体，主要分泌生长激素(GH)、促肾上腺皮质激素(ACTH)、促甲状腺激素(TSH)、促黄体生成素(LH)、促卵泡刺激素(FSH)、人绒毛膜促性腺激素(HCG)及催乳素(PRL)，其中 TSH、ACTH、LH、FSH分别促进其相应靶腺体分泌甲状腺素、肾上腺皮质激素、性激素(睾酮和雌二醇)，GH、PRL则直接与相应的靶细胞受体蛋白相结合发挥其各自的生理效应[39]。

(一)垂体激素与肝脏疾病的关系Nishizawa等[40]发现通过对69名日本成人垂体功能减退症患者研究中发现非酒精性脂肪性肝病(Non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)以及酒精性脂肪性肝病(Nonalcoholic steatohepatitis NASH)患病率高，且通过GH替代治疗后能显著降低患有酒精性脂肪肝患者血清肝酶水平和肝纤维化标志物浓度，可见垂体激素分泌情况与肝病密切相关。另有研究表明，GH在肝脏中也同样发挥重要作用[41]。Ichikawa等[42]发现GH在非酒精性脂肪性肝炎患者中与肝脏的纤维化和脂肪变性有关。下丘脑-垂体功能障碍可能与非酒精性脂肪性肝炎发展有关[43]。一项在酒精性肝病患者研究中发现促卵泡刺激素(FSH)、促黄体生成素(LH)浓度显著升高[44]。而另一项研究显示，慢性酒精中毒的患者LH释放受损，考虑可能有下丘脑-垂体功能受损[45]。另有研究表明肝脏疾病往往出现肾上腺功能减退，然而原因尚不明确，可能与胆固醇及炎症、免疫反应有关[46]。有研究发现，垂体激素异常可能是肝硬化患者出现肝性脑病早期指标[47]。

(二)垂体激素与肝衰竭的关系肝衰竭时除了肝脏本身的病变，其他脏器也受到影响，例如肾脏(肝肾综合征)、肺(肝肺综合征)及脑(肝性脑病)。

近年的研究显示，肝衰竭和肾上腺皮质功能不全之间也存在着联系，称为“肝肾上腺综合征”，有研究表明，在终末期非酒精性肝病患者中下丘脑-垂体调节肾上腺皮质功能是有缺陷的[48]，且下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴的损害程度与肝衰竭的严重程度相关[49]。Marik等[50]认为低血清高密度脂蛋白(HDL)水平可能是肾上腺衰竭的发病机制。

男性患者晚期肝病具有生物性腺功能低下及女性化[51]。由于缺乏11β-羟基脱氢酶引起肝病患者出现伪库欣综合[52]。闭经可能与肝脏疾病的持续时间或严重程度相关，并可能引起下丘脑-垂体功能障碍发生[53]。据报道患者终末期肝病模型评分(Model for EndStage Liver Disease MELD)15.18通常无性行为[54]和MELD评分与勃起功能障碍相关[55]。在男性中，与肝移植后患者相比，肝硬化患者催乳素和性激素结合球蛋白水平较高[56]。在肝移植前，男性和女性肝病患者的性功能障碍和性激素紊乱主要是由于下丘脑-垂体-性腺轴的生理异常[57]。另有研究表明，终末期患者非酒精性脂肪性肝病下丘脑-垂体-睾丸功能障碍[58]。多项研究显示，肝病患者血清PRL含量高[59]。

三、小结与展望

因此，目前血清甲状腺激素在肝衰竭患者中出现异常已经得到各个研究的证实，但各个研究结果又不尽相同，需要扩大样本量并排除相关影响因素做出更准确的研究结果，肝衰竭患者甲状腺激素(T3、T4、FT3、FT4)、TSH水平的动态变化与肝衰竭严重程度和预后的关系仍需进一步研究；并且甲状腺激素在肝衰竭患者中出现异常的原因尚不明确，现在大部分研究主要考虑为肝脏影响甲状腺激素的合成和代谢，不能排除患者甲状腺激素上游控制水平障碍的影响，故肝衰竭患者的垂体功能有待进一步明确，并可探讨肝衰竭患者下丘脑-垂体-甲状腺轴发病机制。

[1]中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组，中华医学会肝病学分会重型肝病与人工肝学组．肝衰竭诊治指南(2012年版)．中华临床感染病杂志，2012，5：321-327.

[2]Wong WS, Chan LY. Severe acute exacerbation of chronic hepatitis B: a unique presentation of a common disease. J Gastroenterol Hepatol,2009,24: 1179-1186.

[3]Iervasi G, Pingitore A, Landi P, et al.Low-T3 syndrome: a strong prognostic predictor of death in patients with heart disease. Circulation,2003,107: 708-713.

[4]Den Brinker M, Joosten KFM, Visser TJ,et al.Euthyroid sick syndrome in meningococcal sepsis: the impact of peripheral thyroid hormone metabolism and binding proteins. Clin. Endocrinol. Metab. 2005,90: 5613-5620.

[5]Bacci V, Schussler G C, Kaplan TB. The relationship between serum triiodothyronine and thyrotropin during systemic illness. J Clin Endocrinol Metab, 1982, 54: 1229-1235.

[6]Brent GA, Hershman JM, Braunstein GD,Patients with severe nonthyroidal illness and serum thyrotropin concentrations in the hypothyroid range. Am J Med， 1986,81: 463-466.

[7]Maheshwari A, Thuluvath PJ, Endocrine diseases and the liver. Clin Liver Dis, 2011, 15: 55-67.

[8]Alessandro A, Clodoveo F, Alessandro P, et al. Thyroid disorders in chronic hepatitis C. Am J Med, 2004, 117: 10-13.

[9]Oren R, Sikuler E, Wong F,et al, The effects of hypothyroidism on liver status of cirrhotic patients.J Clin Gastroenterol, 2000, 31: 162-163.

[10]Babb RR. Associations between diseases of the thyroid and the liver. Am J Gastroenterol, 1984， 79: 421-423.

[11]Liangpunsakul S, Chalasani N. Is hypothyroidism a risk factor for non-alcoholic steatohepatitis? J Clin Gastroenterol, 2003, 37: 340-343.

[12]Chung GE, Kim D, Kim W, et al. Non-alcoholic fatty liver disease across the spectrum of hypothyroidism. J Hepatol, 2012, 57:150-156.

[13]Güven K, Kelestimur F, Yücesoy M. Thyroid function tests in non-alcoholic cirrhotic patients with hepatic encephalopathy. Eur J Med, 1993, 2: 83-85.

[14]Hepner GW, Chopra IJ. Serum thyroid hormone levels in patients with liverdisease. Arch Intern Med,1979, 139: 1117-1120.

[15]Huang MJ,Liaw YF, Clinical associations between thyroid and liver diseases.J Gastroenterol Hepatol, 1995, 10: 344-350.

[16]Burra P,Franklyn JA, Ramsden DB, et al, Severity of alcoholic liver disease and markers of thyroid and steroid status.Postgrad Med J, 1992,68: 804-810.

[17]Becker U, Gluud C, Bennett P. Thyroid hormones and thyroxine-binding globulin in relation to liver function and serum testosterone in men with alcoholic cirrhosis. Acta Med Scand, 1988,224: 367-373.

[18]Israel Y, Walfish P G, Orrego H, et al. Thyroid hormones in alcoholic liver disease. Effect of treatment with 6-n-propylthiouracil.Gastroenterology, 1979,76: 116-122.

[19]Hegedus L, Rasmussen N, Ravn V, et al. Independent effects of liver disease and chronic alcoholism on thyroid function and size: the possibility of a toxic effect of alcohol on the thyroid gland. Metabolism, 1988,37: 229-233.

[20]Golding PL, Smith M,Williams R, Multisystem involvement in chronic liver disease. Studies on the incidence and pathogenesis.Am J Med,1973, 55: 772-782.

[21]Elta GH, Sepersky RA, Goldberg MJ, et al, Increased incidence of hypothyroidism in primary biliary cirrhosis. Dig Dis Sci,1983, 28: 971-975.

[22]Silveira MG,Mendes FD, Diehl NN, et al, Thyroid dysfunction in primary biliary cirrhosis, primary sclerosing cholangitis and non-alcoholic fatty liver disease. Liver Int, 2009, 29: 1094-1100.

[23]Hassan MM, Kaseb A, Li D, et al. Association between hypothyroidism and hepatocellular carcinoma: a case-control study in the United States. Hepatology, 2009, 49: 1563-1570.

[24]马玉波, 周雯婷, 徐枫, 等. 1680例甲状腺激素水平测定结果及临床意义分析. 标记免疫分析与临床, 2012, 19: 181-183.

[25]Borzio M, Caldara R, Borzio F, et al. Thyroid function tests in chronic liver disease: evidence for multiple abnormalities despite clinical euthyroidism. Gut, 1983,24: 631-636.

[26]Pateron D, Hartmann DJ,Duclos-Vallee JC, et al, Latent autoimmune thyroid disease in patients with chronic HCV hepatitis. J Hepatol, 1993, 17: 417-419.

[27]赵艳娟, 叶春艳, 宋效丹. 急性乙型肝炎患者血清甲状腺激素水平变化. 临床肝胆病杂志，2011, 27: 161-165.

[28]李晨, 王慧芬, 闫伟伟. 慢性肝病对血清甲状腺激素水平的影响. 肝脏, 2008, 13: 396-397.

[29]于志强, 孙佛晓, 张爱英, 等. 肝硬化患者血清甲状腺素水平变化的研究. 当代医学,2008, 14: 76-77.

[30]Meinhold H, Wenzel KW, Schleusener H, Relations between serum levels of TSH, TBG, T4, T3, rT3 and various histologically classified chronic liver diseases. J Endocrinol Invest,1980, 3: 379-383.

[31]Huang YH, Tsai MM, Lin KH.Thyroid hormone dependent regulation of target genes and their physiological significance. Chang Gung Med J, 2008, 31: 325-334.

[32]Mansour-Ghanaei F, Mehrdad M, Mortazavi S, et al, Decreased serum total T3 level in hepatitis B and C related cirrhosis by severity of liver damage. Ann Hepatol, 2012, 11: 667-671.

[33]Danai A, Alexandra A, Larisa V, et al. Low free T3 levels are related to early mortality in patients with decompensated cirrhosis and acute-on chronic liver failure. J Hepatol, 2014, 61: 1446-1447.

[34]郑振光, 苏文芳.重型肝炎患者甲状腺激素测定结果分析. 上海医学检验杂志, 2001, 16: 33-36.

[35]Kostopanagiotou G, Kalimeris K, Mourouzis I, et al. Thyroid hormones alterations during acute liver failure: possible underlying mechanisms and consequences. Endocrine, 2009, 36: 198-204.

[36]Wu Y, You S, Zang H, et al. Usefulness of serum thyroid-stimulation hormone (TSH) as a prognostic indicator for acute-on-chronic liver failure. Ann Hepatol, 2015, 14: 218-224.

[37]Tilg H, Wilmer A, Vogel W, et al. Serum levels of cytokines in chronic liver diseases. Gastroenterology, 1992, 103: 264-274.

[38]Vogeser M, Fischer G, Jacob K. Quantification of cortisol inactivation in cirrhosis of the liver. Exp Clin Endocrinol Diabetes, 1998, 106: 410-414.

[39]彭武.垂体前叶功能减退症的研究进展. 医学综述, 2012, 18: 4150-4153.

[40]Nishizawa H, Iguchi G, Murawaki A, et al. Nonalcoholic fatty liver disease in adult hypopituitary patients with GH deficiency and the impact of GH replacement therapy. Eur J Endocrinol, 2012, 167: 280-283.

[41]Takahashi Y, Essential roles of growth hormone (GH) and insulin-like growth factor-I (IGF-I) in the liver. Endocr J, 2012, 59: 955-962.

[42]Ichikawa T,Nakao K,Hamasaki K, et al, Role of growth hormone, insulin-like growth factor 1 and insulin-like growth factor-binding protein 3 in development of non-alcoholic fatty liver disease. Hepatol Int, 2007, 1: 287-294.

[43]Adams LA,Feldstein A, Lindor KD, et al, Nonalcoholic fatty liver disease among patients with hypothalamic and pituitary dysfunction. Hepatology, 2004, 39: 909-914.

[44]Van TDH, Gavaler JS, Spero JA, et al. Patterns of hypothalamic-pituitary-gonadal dysfunction in men with liver disease due to differing etiologies. Hepatology, 1981,1: 39-46.

[45]Bannister P, Handley T，Chapman C，et al. Hypogonadism in chronic liver disease: impaired release of luteinising hormone. British Medical Journal, 1986, 293: 1191-1193.

[46]Fede G, Spadaro L, Tomaselli T, et al. Adrenocortical dysfunction in liver disease: a systematic review. Hepatology, 2012,55: 1282-1291.

[47]Velissaris D, Karanikolas M, Kalogeropoulos A, et al. Pituitary hormone circadian rhythm alterations in cirrhosis patients with subclinical hepatic encephalopathy. W J Gastroenterol, 2008, 14: 4190-4195.

[48]Mcdonald J A, Handelsman D J, Dilworth P, et al. Hypothalamic-pituitary adrenal function in end-stage non-alcoholic liver disease. J Gastroenterol Hepatol, 1993, 8: 247-253.

[49]钟艳丹, 杨永峰. 肝肾上腺综合征的研究进展. 肝脏,2008, 13: 520-522.

[50]Marik PE, Adrenal-exhaustion syndrome in patients with liver disease. Intensive Care Med, 2006, 32: 275-280.

[51]Jé, chot, Lori A, et al. Effect of liver transplantation on sex-hormone disorders in male patients with alcohol-induced or post-viral hepatitis advanced liver disease. J Hepatol, 1994, 20: 426-430.

[52]Stewart PM,Burra P,Shackleton CH,et al, 11 Beta-hydroxysteroid dehydrogenase deficiency and glucocorticoid status in patients with alcoholic and non-alcoholic chronic liver disease. J Clin Endocrinol Metab, 1993, 76: 748-751.

[53]Cundy TF, Butler J, Pope RM,et al.Amenorrhoea in women with non-alcoholic chronic liver disease. Gut, 1991, 32: 202-206.

[54]Sorrell JH, Brown JR. Sexual functioning in patients with end-stage liver disease before and after transplantation. Liver Transpl, 2006,12: 1473-1477.

[55]Wiesner RH, McDiarmid SV,Kamath PS,et al. MELD and PELD: application of survival models to liver allocation. Liver Transpl, 2001,7: 567-580.

[56]Burra P. "Sexual dysfunction after liver transplantation." transplantation. Liver Transpl, 2009, 15: S50-S56

[57]Burra P, Germani GA,De ME, et al, Sexual dysfunction in chronic liver disease: is liver transplantation an effective cure? Transplantation,2010, 89: 1425-1429.

[58]Helsman DJ, Simone S, Mcdonald JA, et al. Hypothalamic-pituitary-testicular function in end-stage non-alcoholic liver disease before and after liver transplantation. Clin Endocrinol, 1995, 43:331-337.

[59]Naparstek Y, Laufer N，Eliakim M，Prolactin and liver diseases. Harefuah, 1979, 96: 352-353.

(本文编辑：张苗)

210003南京东南大学医学院感染病学研究生(倪清涛)；附属南京市第二医院肝病科(杨永峰)

杨永峰，Email:yyf1997@163.com

2016-04-25)