乳腺癌新辅助化疗的意义及其疗效评价方法的现状*

黄文祯,刘　潜(审校)，刘凤恩a(审校)

(1.南昌大学研究生院医学部，江西　南昌　330006,2.赣南医学院 a.第一附属医院血管乳腺外科，江西　赣州　341000)



乳腺癌新辅助化疗的意义及其疗效评价方法的现状*

黄文祯1,2a,刘潜2(审校)，刘凤恩2a(审校)

(1.南昌大学研究生院医学部，江西南昌330006,2.赣南医学院 a.第一附属医院血管乳腺外科，江西赣州341000)

关键词：乳腺癌;辅助化疗

乳腺癌的发生率在女性恶性肿瘤中排名第一，复发率和转移率高，严重危害女性健康，近20年来，全球乳腺癌发病率每年以3.1%的速度递增[1]。2012最新登记的国家肿瘤数据显示：我国乳腺癌的发病率达到42.55/10万人，并呈逐年上升的趋势。

从1974年由美国Fisher教授提出“乳腺癌从一产生就是一种全身性疾病”这个理念，乳腺癌的治疗模式也发生了日新月异的变化。如今，乳腺癌治疗重点已由传统的大范围的根治性手术，转向尽可能小范围的局部治疗结合早期全身性治疗的多学科综合治疗，NAC(neoadjuvant chemotherapy，新辅助化疗) 是一种最重要的治疗方法。NAC，即术前化疗，是NST(neoadjuvant systemic treatment，新辅助全身治疗)的一部分，是指在局部治疗前，全身性地、系统性地，对非转移恶性肿瘤，行细胞毒性药物治疗。

国内外一系列大规模的临床试验已经肯定了NAC在乳腺癌综合治疗方面的意义，现已广泛应用于临床工作中。由13位来自欧美的专家组成的专家组，包括肿瘤内科、乳腺外科、病理、放射肿瘤及乳腺癌的现代遗传学等领域，通过复习所有可查已发表的有关乳腺癌NAC方面的研究后认为：任何需要接受辅助化疗的乳腺癌患者都可以采用NAC[2]。NAC在乳腺癌综合治疗上的意义主要表现在：(1)降低原发肿瘤的大小，肿瘤降期，提高手术切除率，将不可手术变为可手术，增加保乳率，将不可保乳变为可保乳。文献资料表明，经过3～4个 NAC 周期能够使肿瘤缩小50%以上的乳腺癌患者多于50%。NSABP B-18结果显示：NAC使67.8%的乳腺癌患者实现保乳可能, 这一百分比明显高于常规术后化疗者(59.8%)(P=0.002)[3]。对肿块偏大为保留乳房禁忌，却有强烈意愿的患者，NAC成为她们能否成功保乳的关键。(2)根据新辅助化疗前后肿瘤分期的情况，了解肿瘤对化疗的敏感性，以适时调整化疗方案，以获得更高的病理完全缓解率，提高生存率。通常，术后辅助化疗方案多来自经验性选择，肿瘤已切除，很难判定化疗疗效。相比之下，新辅助化疗可相当于牢靠的体内药物敏感实验，其结果对实施“个体化治疗”具有指导意义，可用以指导临床，即对所给的药物、方案敏感者继续用；不敏感者，及时更换方案；对多种化疗药物均不敏感(抗药)的，就应改用其他疗法，避免长期盲目应用无效而有毒的化疗。(3)尽可能快地抑制和杀灭微转移，减少术后复发和转移率。众所周知，乳腺癌是一种全身性疾病，早期就可能出现临床无法发现的微小转移灶，而新辅助化疗最大的目标就是通过及时根除这些微小转移，达到提高患者长期生存的效果。大量的动物试验模型已经发现，手术切除原发灶后，转移灶肿瘤细胞生长速度将加快，以致于增加了肿瘤转移和扩散机会。因此，早期使用全身化疗能降低肿瘤细胞增殖，减少转移的机会，并能减少耐药肿瘤细胞的产生。经NAC后，无病生存率增加，总生存期也明显提高，特别是对NAC反应敏感，甚至实现pCR(病理完全缓解)的患者[4]。但NAC也存在缺点：失去原始临床分期和病理信息，治疗前无法取得乳腺癌实际病理分期；治疗后，多数乳腺癌有明显的病理改变(尤其是肿瘤完全消失)，阳性腋窝淋巴结数目可能会减少或者性质发生改变[5]；此外，大量的临床试验结果表明，并非所有乳癌患者都对新辅助化疗敏感，仍有约20%的患者不敏感[6]。对于那些不敏感的，新辅助化疗不仅可能延误了最佳手术治疗的时机，也可能导致过度治疗。因而，对新辅助化疗的疗效进行监测和评价，以期实时改变或替换治疗方案，是非常重要的。

那么，我们该如何监测或评价新辅助化疗的疗效呢？首先治疗前应准确测量原发肿瘤和了解区域淋巴结情况，包括影像学(乳房X线、超声等)的基线监测非常重要。每个周期化疗结束后，临床评价疗效一次。新辅助化疗全部结束后、手术前进行查体结合影像学评估疗效。如采用序贯化疗，在更换药物前重新评估一次疗效，以便分别评价两类不同药物疗效。临床上早期疗效评估常用和已报道的主要有以下几种的方法：

1临床乳房查体

乳房查体初诊虽然是一种简便、易行的方法，但是，此方法存在一定的主观性，对于肿瘤大小的测量不够精确。要想用这种方法准确评估残留肿瘤大小是非常困难的，尤其是当肿瘤直径小于2 cm时或深部病灶，及肿瘤不规则或边界不清楚时。NAC后，往往虽临床仍旧扪及肿块，但大多数是因为化疗导致的细胞变性坏死、纤维化、瘫痕形成，实际病理学上可能已经达到了完全缓解，致使低估疗效。

2钼靶检查

钼靶X线摄影是乳腺最常用的影像学检查之一，多用于初次诊断评估原始肿瘤大小，尤其对于临床触诊及彩超均未发现肿块，但X线显示有微钙化灶时，可明确病灶累计范围，并予以定位。它用于评价NAC疗效主要是通过比对NAC前后肿瘤大小、钙化、形态、边缘及腋窝淋巴结等的变化。有研究显示，钼靶检查对新辅助化疗后肿瘤大小评估的准确度为68%[7]。傅健飞等[8]研究发现，乳腺钼靶检查可用于测量NAC后的肿瘤大小，且病理学证实，其准确率可达到80.25%，Keune等[9]认为新辅助化疗患者使用钼靶X线进行疗效评价的准确性主要受化疗后肿瘤纤维化的影响。另外一份报告称，X 线钼靶对于究竟是化疗以后的肿瘤残存，还是间质纤维化或者玻璃样改变，并不能很好地鉴别清楚，因而常常高估了残存病变的大小[10]，并指出了，有时肿瘤病灶在新辅助化疗后仅仅有短时间、少许缩小，钼靶检查因其特殊性不能实时、确切地将该变化表现出来。另外，钼靶检查也存在明显缺点：(1)对于致密型乳腺检查效果欠佳；(2)部分良性钙化灶或伪影，常被误认为乳腺癌；(3)对肿瘤的多灶性或多中心性常鉴别不良；(4)少量辐射对人体有害，不适宜在短期内重复检测。因此，乳腺钼靶检查未能广泛运用于NAC的疗效评估。

3超声检测

乳腺彩超是乳腺检查最主要的方法，因其方便、快捷而广泛运用于我国乳腺癌的筛查。与钼靶检查不同的是，其对NAC疗效的评估方式还可通过探查肿瘤血流信号变化情况来反映。有研究[11]表明，乳腺癌患者新辅助化疗后原发灶部分缓解率(包括PCR)可达67.95%，而使用彩超监测疗效时发现，新辅助化疗后残留病灶有“毛刺”征者较化疗前原发灶有“毛刺”征者显著减少。在评估乳腺肿瘤大小和新辅助化疗后残留肿瘤大小方面，彩超检查已被证实比临床乳房查体和钼靶X线检查更加准确[12]。超声造影检查(contrast-enhanced ultrasonography，CEUS)和横波弹性成像(shear wave elastography，SWE)为较先进的成像方式，它们在NAC领域有了初步成果。CEUS被成功用于病理缓解的患者，这部分患者在CEUS和MRI增强时肿瘤消失[13]。由于研究数据有限，CEUS并未被广泛运用。另有一些研究显示，用SWE测量出的治疗前肿瘤的刚度，与浸润性癌新辅助化疗后病理缓解有显著关系[14]，当然，这还需要更多的研究来证实[15]。

4乳腺MRI检查

乳房临床查体、钼靶X线摄影、乳房超声检查等传统的技术，是依赖于检测肿瘤大小的宏观的变化来评估化疗疗效，而这种变化常常晚于出现得较晚，且并不一定与病理变化相关[16]。然而化疗有效者在化疗早期就可有肿瘤内血供、细胞弥散、组织代谢等变化。近年来，在新辅助化疗早期(1或2个周期后)，采用MRI的弥散加权成像以及动态加增强技术等，已是NAC早期监测疗效的研究热点。MRI 有无创、无射线及软组织辨别力高等优点，且能够反映组织的生理功能、代谢的信息，因而在乳腺癌NAC患者预后评估及疗效评价中的应用逐渐增多[17-18]。多项研究表明，MRI的动态对比增强技术在监测NAC疗效上要优于上述传统技术[19-22]。乳腺MRI检查可通过运用多序列对乳腺进行系统的的成像处理。MRI平扫加增强扫描可评估肿瘤大小变化、准确定位肿瘤的边界及有效判断肿瘤的多灶性或多中心性。另外，MRI对检查化疗后反应具有较高的敏感性，能有效地区分化疗后纤维化与肿瘤的残留，其根据病灶对比增强的降低来判断化疗反应，尤其在发现癌肿大小变化以前便有可能测定到。磁共振弥散加权成像可用于评价新辅助化疗的疗效，主要是通过化疗前后的信号改变来实现。此外，肿瘤细胞的活性还可根据肿瘤表观扩散系数的变化进行判断。赵林等[23]对行新辅助化疗的患者在化疗前、后各测量肿瘤表观扩散系数值，并与病理结果对照，实验得出预测化疗有效的敏感度为86.4%，特异度为80.0%，肿瘤表观弥散系数值可作为评价新辅助化疗疗效的指标之一。另Moon 等经过研究463例患者后发现[24]，MRI 虽可用于测定新辅助化疗后残留癌灶的大小，但不同的分子类型其准确程度亦有不同。McGuire等则发现[25]， MRI在评价Luminal型肿瘤大小时不准确，但在用于三阴性型和HER2阳性型肿瘤时却更准确。

5PET/CT

18F-FDG PET显像能够早期研究、发现肿瘤的生物学改变，并且不会影响人体的内环境均衡，是一种功能性成像方法，临床上已被广泛应用于乳腺癌诊疗活动中。18F-FDG PET/CT显像能使肿瘤组织细胞内的糖代谢可视化，通过连续的FDG显像定量检测肿瘤细胞葡萄糖代谢，可以成为一种评估乳腺癌治疗反应的灵敏的检测方法[26]。文献报道，研究15例肿瘤直径为3.1～8.0 mm的乳腺癌患者，用PET/CT对这些原发灶进行诊断，结果敏感性为93.3%，特异性为90.9%，准确性为100%[27]。Park等[28]研究了23例经NAC的乳腺癌患者，发现扩散加权成像在预测病理完全缓解率的灵敏度为100%，特异度为70.4%；PET-CT的灵敏度和特异度则分别为100%及77.8%。当两者联合运用时，相比较于扩散加权成像特异度是提高的。但Cheng 等[29]进行的一项Meta 分析提出FDG-PET/CT和PET在评价NAC疗效反应中，均有着可靠的敏感性，但是特异性均较低。他们建议其他的影像学方法与FDG-PET/CT或PET联合运用去评价。且越来越多的学者趋向于分子学方面研究，Koolen等[30]对98例NAC的Ⅱ/Ⅲ期乳腺癌患者进行PET/CT评价，表明其是可行的，但与乳腺癌的分子类型有关，在预测ER(+～+++)、HER-2 (-)和三阴性乳腺癌上较HER-2基因阳性者更加准确。同时Keam等[31]研究表明，FDG-PET/CT对NAC疗效评价有预测价值，且基础摄取量与乳腺癌的分子类型有关。

6血清肿瘤标志物

CA15-3(carbohydrate antigen15-3)是一种的单克隆抗原，Hilkens等人在1984年从乳汁脂肪球被膜上的糖蛋白MAM-6所制成[32]，成为乳腺癌最重要的特异性标志物。30%以上的乳腺癌病人同时伴有CA15-3明显提高，其变化程度与治疗结果有着密切的相关性，为现有的用于乳腺癌诊断和监测复发、观测疗效的最佳指标。对于中晚期乳腺癌患者，CA15-3的监测有助于在最初期发现乳腺癌的复发、转移；当出现转移时，多会伴有CA15-3升高(常大于100 U·mL-1)。但是，CA15-3因其敏感性、特异性均不高，未能广泛运用于新辅助化疗的疗效监测，也有研究者经大量的临床研究，认为CA15-3特异性不高,必须结合彩超检查结果进行疗效的评价[33]。

CA125(carbohydrate antigen 125)是单克隆抗体OC125识别上皮性卵巢癌抗原的一种糖蛋白，该抗原在细胞内合成和储存，当组织恶变时转出至细胞外。现主要用于卵巢癌的诊断、术前评估和随访[34]。除了卵巢癌患者，CA125水平在其他一些恶性肿瘤中也会出现升高，例如：子宫颈癌、输卵管癌、肺癌、子宫内膜癌、胰腺癌、大肠癌及乳腺癌等。一些研究人员发现，在乳腺癌患者血清CA125阳性率为24%，对发生淋巴结转移的患者，阳性率可达到44.6%[35]。所以，CA125同样可成为乳腺癌诊断及随访的参考项目之一，只是其意义稍低于CA15-3，未能常规运用于新辅助化疗疗效监测。

肿瘤的发生离不开血管生成，VEGF(vascular endothelial growth factor，血管内皮生长因子)是血管生成和增长的重要调理因子，是一种由多种细胞分泌的碱性蛋白，参与多种病理和生理调节下的血管生成过程，与肿瘤血管形成及肿瘤的生长、转移密切相关，它可以间接促进肿瘤细胞生成及增长在于它可能加快内皮细胞分裂和生长，提高血管通透性，并使Bcl-2 基因表达增加[36-38]。它在乳腺癌细胞中存在明显的表达上调。乳腺癌患者VEGF高表达与较差的预后相关。所以，血清VEGF可作为乳腺癌早期辅助诊断、监测复发转移及判断预后的一项参考指标。已有许多关于血液中VEGF、bFGF与新辅助化疗疗效关系的探讨，但并没有得到统一的结论。

7分子生物学指标

随着分子生物学的深入研究，乳腺癌某些生物学因子现已被广泛应用于临床，用来判断肿瘤的生物学特征。依据激素的受体、人表皮生长因子受体-2即HER-2(human epidermal growth factor receptor-2)及Ki-67等组织学指标，乳腺癌可分为luminal A、luminal B、HER-2过表达、基底样细胞和正常乳腺细胞型，最初这些分型被用来预测乳腺癌的预后并且指导辅助治疗，而现在则被用来评估肿瘤对新辅助化疗的反应。

激素受体状况是乳腺癌患者内分泌治疗的基础，在预测患者的DFS及OS方面具有重要意义，对辅助化疗也有极大的指导作用。不但可以根据其状态制定内分泌治疗方案，还能够预测化疗的反应性。国外学者[39]在回顾性研究中发现，130例pCR患者当中，ER及PR阴性的患者明显高于ER、PR阳性的患者，差异有统计学意义。Osako T等[40]在表阿霉素联合多西他赛的新辅助化疗中发现，ER 阴性的患者pCR的概率更高。还有研究发现，将蒽环类联合紫杉类的新辅助化疗周期从原来提倡的3～4 周延长至6～8 周，可显著提高ER阳性患者的pCR概率(P<0.05)，而ER 阴性患者的pCR 概率无明显提高(P>0.05)[41]。通过监测发现，随着化疗周期的延长，ER 阳性患者肿瘤体积持续缩小，而ER 阴性者肿瘤体积的缩小主要发生在化疗前3～4 个周期。

HER-2阳性者约占所有乳腺癌者的比例为25%。HER-2过表达往往提示转移性高、复发时间缩短、总生存率降低，预后差。HER-2与乳腺癌具有密切的关系，其基因扩增及蛋白高表达能够预示肿瘤的恶性程度升高，是乳腺癌独立预后因子，但是对于HER-2预测化疗的敏感性一直颇有争议。大多数研究显示，HER-2阳性患者较阴性患者更加可以从蒽环类序贯多西他赛的新辅助化疗中获益[42]，而Yao L等[43]人进行的以蒽环类为基础的新辅助化疗显示，HER-2阳性患者较HER-2阴性患者发生pCR 的概率低，另有研究认为HER-2与NAC后pCR无明显的相关性(χ2=0.99，P>0.05)[44]。乳腺癌患者使用Herceptin(赫赛汀)联合化学药物治疗的方法，为HER-2过表达者的治疗领域开拓了新的路径。

乳腺癌的化疗效果与癌细胞的增殖情况明显相关，增殖快的化疗反应好，反之亦然。Ki-67是一种细胞核增殖抗原，能够反映肿瘤细胞增殖活性，据认为，Ki-67与恶性肿瘤生物学行为及预后密切相关，但其对化疗疗效的评价仍有争议。化疗对增殖较活跃的肿瘤细胞的杀伤力更强大，可以通过观察新辅助化疗前和化疗后Ki-67水平的变化来了解化疗疗效。

p53为抑癌基因的一种，基因调理蛋白是其表达的产物。当脱氧核糖核酸被破坏时，其表达产物显著增加，从而抑制细胞周期的进一步运转，并在修复失败后启动凋亡程序，而变异的p53则丧失了此功能。它在许多人类肿瘤中都存在不同程度的突变，例如乳腺癌，但其在新辅助化疗中的作用尚存在争议。

8病理检测

病理检查是NAC后疗效评价的“金标准”，但因其多数是在新辅助化疗结束后，开始手术时才进行，所以其获得结果的时间较晚，不能及时对整个化疗过程的疗效进行观察，不能及时了解患者对化疗药物的敏感性，难以及时调整化疗方案，甚至错过最佳的治疗时机，而且有着可重复操作性难、患者依从性差等缺点。pCR和病理无变化易于判定，但病理学疗效的pPR评定标准有难度。Apple等建议选择NSABP 2002年所拟定的NAC后病理学评价标准，易掌握，但目前文献中较多应用5级组织学分级系统：1级，肿瘤内个别细胞可发生某些变化，但细胞总数无变化；2级，浸润性癌细胞数量有所减少； 3级，肿瘤细胞数减少90%以内；4级，浸润性癌细胞明显消失，仅可查到非常散在成簇癌细胞；5级，从原发肿瘤多处切片，证实无浸润性癌细胞(PCR)。

综上所述，随着乳腺癌个体化治疗和多学科综合治疗理念的更新，NAC得到了进一步的发展，正确评价乳腺癌NAC的疗效非常重要，以尽早确定化疗药物的敏感性并及时更换掉不敏感的药物，力求达到病理完全缓解，从而提高生存率。临床常用评价NAC疗效的各种检查方法各有其优缺点，临床乳房查体结合钼靶和彩超仍然是常规方法，但临床触诊受主观因素影响，乳腺钼靶对年轻、致密型乳腺的病变的反映不准确，彩色多普勒超声对钙化显示稍差，且无法鉴别化疗后纤维化与肿瘤残留，MRI对化疗后纤维化的判断价值有明显提高，但检查费用高、耗时长，且对微小钙化显示不良。肿瘤标志物的研究取得了很大的进步，但现有的标志物对化疗疗效的评价结果尚不统一，且无法真正做到早期监测。寻找更加便捷、敏感、准确、有效的方法来评价化疗疗效，值得我们进一步探究。

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*基金项目：江西省赣鄱英才“555工程”领军人才项目(赣才字[2012]1号)；人力资源与社会保障部2011年度留学人员科技启动项目(赣人社字【2011】474号)；江西省自然科学基金项目(编号：2010GZY0016)

通讯作者：刘潜，男，博士，教授，主任医师。E-mail:liuqiangmu@126.com 刘凤恩,男，副教授，主任医师。E-mail:liufengen9356@163.com

中图分类号：R737.9

文献标志码：A

文章编号：1001-5779(2016)02-0320-06

DOI:10.3969/j.issn.1001-5779.2016.02.054

(收稿日期：2015-12-03)(责任编辑：敖慧斌)