VEGF、JAK2/STAT3信号通路与妇科疾病的关系

殷震惠，杨华

·综述·

VEGF、JAK2/STAT3信号通路与妇科疾病的关系

殷震惠，杨华△

信号传导与转录激活因子3（STAT3）作为STATS家族成员之一，在很多组织中发挥重要功能，是细胞生长过程中的主要调节者。Janus激酶2（JAK2）为胞内蛋白酪氨酸激酶，参与造血和免疫等系统的信号转导，在多种细胞因子的信号传导中起重要作用。血管内皮生长因子（VEGF）是一种糖蛋白，是内皮细胞的特异性丝裂原，可特异性地作用于血管内皮细胞，增加新生血管形成，使血管通透性增加。STAT3作为JAK2重要的底物，在细胞因子的信号转导中起着关键性的作用，JAK2/STAT3信号转导途径的调控在维持人体正常免疫中起着重要作用。VEGF、JAK2/STAT3信号通路在妇科肿瘤、子宫内膜异位症等疾病中调控靶基因的表达，促进新生血管的形成，直接参与疾病的发生发展过程。综述VEGF、JAK2/STAT3信号通路在妇科疾病的研究进展。

STAT3转录因子；Janus激酶2；血管内皮生长因子类；子宫内膜肿瘤；卵巢肿瘤；子宫内膜异位症

目前，妇科恶性肿瘤、子宫内膜异位症（EMs）与不孕等疾病困扰着广大妇女，因其发病原因多不明确，治疗效果不能取得突破性进展。现代分子生物学研究显示，在疾病发生发展过程中，涉及多种细胞信号通路共同作用，形成复杂的机制。其中血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、Janus激酶2/信号传导与转录激活因子3（Janus kinase 2/signal transducer and activator of transcription 3，JAK2/STAT3）信号通路参与了整个过程。

1 VEGF、JAK2/STAT3信号通路

1.1 STAT3、JAK2、VEGFSTAT与细胞因子刺激产生反应的正常细胞信号有关，是由转录因子构成的一个独特的家族，是一组具有转录作用的蛋白质，可以被细胞因子激活，已知有7个成员。目前对STAT3的研究最为广泛，其生理作用也相对明确。STAT3存在于细胞质中，被细胞因子激活后，可进入到细胞核中，直接或间接调控相关基因诱导细胞增殖分化，形成新生血管，或促使细胞凋亡[1]。STAT3可通过3种方式激活：与细胞因子或生长因子受体结合后磷酸化、非受体型酪氨酸激酶通道、JAK通路[2]。目前研究较多的是STAT3与肿瘤细胞的关系。

JAK是一种非受体型酪氨酸蛋白激酶，广泛分布于体细胞的胞质中，在细胞因子信号传递过程中起媒介作用。不同类型JAK异形体合称为JAK家族，目前已知有4个成员。其中JAK2作用于STAT3，形成信号传导通路。

VEGF是促进血管内皮细胞有丝分裂的生长因子，最早从牛垂体滤泡细胞液中发现并分离出来的，具有高度的特异性，可以有效促进血管内皮细胞的有丝分裂，促进血管内皮细胞增殖，形成新生血管，并增加血管的通透性，有利于恶性肿瘤细胞的浸润和转移。肿瘤细胞依靠肿瘤组织周围的新生血管实现浸润和转移，其过程极为复杂。VEGF作为促进机体组织血管新生的细胞因子，是研究比较深入的标志性分子。

VEGF受多种因子调节，STAT3是其中一个重要的调节因子。有研究表明，细胞在缺氧的条件下，细胞因子可促使STAT3活化[3]。在增殖的血管内皮细胞中，可发现异常的STAT3聚集。激活的STAT3可直接调控VEGF的转录并影响其自分泌，也可以通过其他信号通路调节VEGF的表达，参与新生血管的形成。

1.2 VEGF、JAK2/STAT3信号通路STAT3存在于细胞质中，在生理情况下，多种细胞因子（如白细胞介素6、表皮生长因子受体、生长因子、干扰素等）与细胞膜上的受体结合后，产生相应的变化。JAK2在细胞内聚集，邻近的JAK2相互作用并磷酸化，激活JAK2，再进一步与细胞质内的STAT3相应的功能结构区结合，使其酪氨酸残基磷酸化，活化STAT3。激活的STAT3可进入细胞核，将细胞外的信息传导至细胞核，并与相应的靶基因启动子结合，产生相应的信使RNA（mRNA），再翻译合成相应的蛋白，完成基因的转录和表达，进一步同其他转录因子相互作用调控基因转录[4]。

在生理情况下，JAK2/STAT3通路被激活的时间短暂，并且受各种因素的制约。在外界条件变化时，受各种细胞因子持续刺激，JAK2/STAT3通路被过度激活，则导致活化的STAT3持续进入细胞核中，并能稳定地存在，调控相应的靶基因转录，使细胞异常增殖、侵袭和转移[2]。所以STAT3是具有致癌潜能的转录因子。

诸多因素可以调控VEGF的表达，STAT3/VEGF通路的激活开放，致使STAT3直接调控VEGF的转录。持续STAT3磷酸化能导致VEGF高表达，促使血管异常增生，这也是肿瘤形成新生血管的关键因素。在此过程中，STAT3与VEGF相互作用，STAT3可以直接上调VEGF表达，另外VEGF作为一种细胞因子与细胞表面受体结合，通过一系列传导机制激活细胞内STAT3，加强VEGF表达，形成一种循环机制，促进形成新生血管[5]。

成纤维细胞生长因子受体（FGFR）是促进细胞异常生长的因子，也是肿瘤细胞增殖的一个因素，可以通过一系列转导将STAT3作为转录靶标，激活STAT3，引起VEGF高表达。STAT3作为重要的媒介点，使FGFR与VEGF的作用相互关联，促进新生血管的形成。研究表明，STAT3是许多信号通路的关键媒介点，通过STAT3，各种通路形成信号网络在细胞异常增殖进展的过程中起关键作用[6]。

肿瘤新生血管形成是肿瘤细胞扩散转移过程中的关键点。STAT3是介导此过程的重要靶分子，阻断STAT3通路，下调VEGF表达，产生抗肿瘤新生血管的作用，减少肿瘤细胞的转移。这也是目前在分子水平上研究肿瘤治疗的方向。肿瘤组织内的巨噬细胞和肥大细胞都可以分泌大量的VEGF，肿瘤细胞也有VEGF分泌，同时血管内皮细胞本身有自分泌作用，导致肿瘤组织局部有大量的VEGF，血管内皮细胞大量快速增殖，产生新生血管，增加血管的通透性，为肿瘤细胞的转移提供途径和血供，有利于肿瘤细胞的快速增殖[7]。依据VEGF的特点选择VEGF及其受体作为靶点，用基因治疗的方法降低VEGF的表达，抑制新生血管的形成，切断肿瘤细胞的转移通道，减少营养的来源，促使肿瘤细胞自身的凋亡，达到治疗目的。研究发现，运用RNA干扰（RNAi）等方法降低细胞中VEGF的表达，可以降低肿瘤细胞增殖和侵袭能力[8]，为肿瘤治疗提供了一个新的方向。但STAT3通路上游或下游与调控VEGF表达相关因子的作用不十分明确，还需要更深入的研究。

2 VEGF、JAK2/STAT3信号通路与妇科疾病的关系

2.1 子宫内膜异位症（EMs）EMs是好发于育龄期妇女的一种疾病，随着经济的发展，我国妇女晚婚晚育，流产次数增加，EMs发病率明显增加，一般报道约为10%左右。近年来随着腹腔镜检查的普及，发现在不孕症妇女中，EMs的发病率高达40%～50%[9]。

关于EMs的发病机制尚不十分清楚，有多种学说。但EMs细胞的一些生物学行为，如新生血管形成和细胞增殖扩散等，与肿瘤的发病转移极其相似。有研究显示，EMs很有可能是通过STAT3信号通路进行增殖、分化、侵袭和凋亡等细胞的生物学行为的调控，实现其类似恶性肿瘤的生物学行为，EMs患者异位内膜组织中磷酸化的STAT3水平显著升高[10]。EMs的发病呈现明显的家族遗传性，故推断其有可能是一种家族多基因遗传病。EMs的发病与STAT3基因多态性存在某种相关性，STAT3可通过对子宫内膜蜕膜化的调控在女性受孕中发挥重要作用[11]。正常生理状态下STAT3可以被快速激活，持续时间短暂，在受精卵植入的窗口期，子宫内膜细胞和细胞间质内磷酸化的STAT3表达明显增强，使妊娠早期子宫内膜容受性增强，利于胚胎的种植[12]，有学者对EMs合并不孕症患者STAT3基因多态性进行检测，希望能够明确STAT3基因与EMs合并不孕症之间的关系，结果表明STAT3基因rs2293152多态性位点的基因型存在显著性差异，此外，携带G等位基因（CG+GG）可能会增加发病风险。提示EMs合并不孕症的遗传易感性可能与STAT3基因rs2293152位点多态性相关，而携带G等位基因可能会增加发病风险[13]。

Yan等[6]对已发表的15篇STAT3基因多态性与肿瘤关系的论文进行Meta分析显示，STAT3基因多态性增加了EMs发病的风险。

2.2 子宫内膜癌子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌是女性生殖系统三大恶性肿瘤。近年来随着高血压、肥胖、不孕症的增加，发生率也逐年上升。70%以上是50～70岁发病。子宫内膜癌的预后与发病年龄、临床病理分期、细胞组织学类型等因素有关，也与肿瘤细胞的激素受体有关。近年来年轻妇女的发病率呈上升趋势。

子宫内膜癌分为激素依赖型（Ⅰ型）和非激素依赖型（Ⅱ型）。Ⅰ型中70%～80%肿瘤细胞含有雌激素受体，在长期大量雌激素刺激下发病，为雌激素依赖型癌。生育期及围绝经期妇女高发，约60%病理类型为子宫内膜样癌，常伴有前期子宫内膜增生和（或）子宫内膜上皮内瘤变。Ⅱ型占10%～15%，肿瘤细胞主要来自于萎缩或静止的子宫内膜，无雌激素受体，主要是绝经后妇女发病，病理类型为浆液性癌，癌肉瘤，透明细胞癌，激素治疗不敏感，细胞异型性大，易发生子宫肌层的侵润和远处器官的转移，预后差。这种组织学分类对临床上的治疗及判断预后有非常重要的意义。

子宫内膜癌细胞中STAT3的持续激活发生在各个阶段。早期阶段亦开始有所表现，随着癌症的进展，肿瘤细胞发生侵润，其阳性表达有明显增加。STAT3在内膜癌细胞中持续激活，通过各种信号通路和多种细胞因子如VEGF，JAK2等改变细胞周期进程，诱导细胞的异常增殖分化，阻碍细胞凋亡，使细胞获得无限增殖能力，逃避免疫监视。STAT3的高表达率与临床分期病理分型关系密切。在Ⅰ型子宫内膜癌细胞中的表达明显低于Ⅱ型。研究表明，在有淋巴转移的病例（17例）中，16例可见STAT3的阳性表达，阳性率为94.1%，而在淋巴转移阴性的病例（68例）中，54例STAT3表达阳性，阳性率为79.4%，差异有统计学意义（P＜0.05）[14]。提示STAT3可调控下游基因，促使VEGF表达，生成新生血管，利于肿瘤细胞的侵袭和转移。

2.3 卵巢癌STAT3调控细胞增殖与凋亡，如果比例失调可以导致肿瘤发生。细胞微环境的变化，介导肿瘤微环境的形成，促使细胞因子活性增加。如白细胞介素6（IL-6）、IL-10等可由包括肿瘤细胞在内的多种细胞分泌，是激活STAT3信号转导通路的一种重要的细胞因子，参与肿瘤细胞的增殖和分化。

STAT3被激活后还可引起其他多基因的异常表达：c-myc基因可促进细胞的增殖和存活；Cyclin D1基因可调控细胞有丝分裂，增进细胞增殖；基质金属蛋白酶（MMP）可降解细胞外基质和基底膜。这些基因的高表达，均利于卵巢癌细胞的增殖和对周围组织的侵袭、转移[15]。在卵巢肿瘤细胞株内运用STAT3反义寡核苷酸技术阻断STAT3信号通路，减少STAT3磷酸化，降低其在卵巢癌细胞中的表达，就可以抑制各种相关基因的表达，诱导癌细胞的凋亡[16]。

现已证明有多种细胞因子和生长因子参与血管生成，VEGF是重要的细胞因子。肿瘤的生长和转移需要血管的营养支持。VEGF在卵巢癌中同样受STAT3调节，VEGF高表达促进卵巢癌细胞浸润和新生血管形成。在肿瘤细胞的增殖转移过程中，VEGF的作用尤为重要，阻断STAT3的活化，可以减少VEGF的表达，从而减少新生血管的形成，显著抑制卵巢癌细胞的生长。通过构建STAT3特异性的siRNA质粒，抑制STAT3的异常活化，调控STAT3/ VEGF信号通路，下调卵巢癌细胞中相关蛋白的转录和翻译，引起c-myc、Cyclin D1等基因的表达下降，减少肿瘤组织中新生血管的增长，抑制癌细胞的增殖，诱导肿瘤组织的凋亡[17]。

STAT3的活化程度与卵巢癌化疗耐药有关，STAT3的异常活化提高肿瘤细胞增殖及抗凋亡能力。研究表明，STAT3高水平持续活化，改变细胞线粒体的某些功能，可以抑制铂类药物激活细胞内的信号通路的作用，降低其修复及介导细胞程序性的作用，从而导致癌细胞对铂类药物的耐药。如果抑制这一信号传导通路，则细胞凋亡的阈值降低，增加化疗的敏感性。STAT3也是卵巢癌对紫杉醇化疗敏感性的一个关键因素，利用STAT3反义寡核苷酸技术，有针对性地阻断STAT3信号转导通路，可增强卵巢癌细胞对紫杉醇化疗的敏感性[18]。

3 展望

综上所述，STAT3是调控细胞增殖凋亡的多个细胞信号通路的重要靶点，与多种细胞因子共同组成信号网络。减少STAT3磷酸化，下调STAT3表达，可阻断多个信号通路，抑制细胞增殖转移，减少新生血管形成，促进细胞凋亡，使细胞位于免疫监控内。STAT3的表达与细胞分化程度，浸润转移及疾病预后关系密切。应用靶向抑制剂抑制STAT3功能的研究已在实验中显示了较理想的效果。

我国传统医学中的药物及其提取物，通过各种各样的形式或通路发挥抗肿瘤作用。目前研究透彻的是活血化瘀类和清热解毒类。有研究表明，从莪术、郁金等活血化瘀类药物根茎中提取的姜黄素可减少STAT3的活化因子，抑制STAT3的靶基因的表达[19]。斑蝥中提取的斑蝥素通过抑制VEGF下调STAT3磷酸化，阻止肿瘤进展[20]。半枝莲乙酸乙酯能强烈抑制IL-6刺激的STAT3核转位，下调STAT3调控的周期相关蛋白和抗凋亡蛋白的表达，阻滞肿瘤细胞有丝分裂过程，诱导细胞凋亡。这表明半枝莲乙酸乙酯提取物能阻断JAK/STAT3通路，下调STAT3磷酸化，促进细胞凋亡[21]。药理研究发现马齿苋含有多种成分，其中的马齿苋多糖能抑制STAT3磷酸化，从而抑制结肠癌细胞生长，并且预防炎症性肠病癌变的发生[22]。

虽然目前针对STAT3及其介导的各种细胞因子信号通路的研究很多，但主要是在分子学或细胞学方面。在实验室中，多种抑制剂在动物实验中取得了良好的效果，但是，应用于临床尚需要更多的探究，可行性及疗效还需要进一步证实。以STAT3作为治疗靶点的研究还未达到精准的水平，应进一步探索STAT3的作用机制，寻找针对性更强的调控蛋白，研制效果更好的抑制剂应用于临床，对疾病进行治疗或辅助治疗，增强治疗效果。

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[本文编辑王琳]

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Progress of VEGF,JAK2/STAT3 Signaling Pathway in Gynecological Disease

YIN Zhen-hui，YANG Hua.Tianjin Central Hospital of Obstetrics and Gynecology，Tianjin 300100，China

YIN Zhen-hui，E-mail：13820340916@163.com

Signal transducer and activator of transcription 3(STAT3)play an important role in many tissues as one of the members of the family of STATs.STAT3 is the main regulator in the process of cell growth.Janus kinase 2(JAK2)is intracellular protein tyrosine kinase,which are involved in the signal transduction of hematopoietic and immune systems and play an important role in the signal transduction of a variety of cytokines.Vascular endothelial growth factor(VEGF)is a glycoprotein,a specific mitogen of endothelial cells,specifical to vascular endothelial cells,which can increase angiogenesis formation and vascular permeability.As an important substrate of JAK2,STAT3 plays a key role in the signal transduction of cytokines.The regulation of JAK2/STAT3 signaling pathway plays an important role in the maintenance of normal immunity.VEGF and JAK2/ STAT3 signaling pathway regulate the target gene expression,promote the formation of neovascularization,directly involve in the disease occurrence and development process in gynecological tumor,endometriosis and other diseases.This paper briefly reviews the research progress of VEGF and JAK2/STAT3 signaling pathway in gynecological diseases.

STAT3 transcription factor；Janus kinase 2；Vascular endothelial growth factors；Endometrial neoplasms；Ovarian neoplasms；Endometriosis（J Int Obstet Gynecol，2016,43：708-712）

2016-07-22）

天津市卫生局科技基金（2015KZ077）

300100天津市中心妇产科医院

殷震惠，E-mail：13820340916@163.com△审校者