宫颈透明细胞腺癌的研究进展

郭嘉骐，尧良清，袁蕾

·综述·

宫颈透明细胞腺癌的研究进展

郭嘉骐，尧良清△，袁蕾△

宫颈透明细胞腺癌（clear cell adenocarcinoma of the cervix,CCAC）是宫颈腺癌的一种，在宫颈恶性肿瘤中属罕见，其发生可能与高危型人乳头瘤病毒（HPV）感染无关，除己烯雌酚接触史外还有其他因素，常见于年轻女性，有生长较慢但易发生转移及深部浸润、预后较差等特点，临床多表现为阴道出血或阴道排液。细胞学检查常为阴性，早期诊断困难，诊断以组织病理形态学为主，免疫组织化学可辅助鉴别。由于发病率低,迄今尚无前瞻性病例对照研究以制定统一的治疗方案，早期患者多以手术治疗为主，晚期以放化疗为主，化疗多采用以铂类为基础的方案。手术、放疗和化疗相结合的综合治疗能改善早期患者的预后，保留生育功能的手术方式适用于特定条件者。对其临床病理特点及诊断治疗方法等进行综述。

腺癌，透明细胞；宫颈肿瘤；腺癌

宫颈透明细胞腺癌（clear cell adenocarcinoma of the cervix,CCAC）是一种罕见的宫颈恶性肿瘤，发病率占宫颈腺癌的4%～15%。近年来，其发病率逐年上升且趋于年轻化[1]。CCAC是向子宫内膜方向分化的腺癌，其细胞学、组织学及超微结构特征均与来源于其他女性生殖道如子宫内膜、阴道、卵巢的透明细胞癌相同，均为苗勒管来源。CCAC早期即易发生转移，且预后较同期别其他类型宫颈癌更差，严重影响妇女的身心健康。由于CCAC发病率低，既往研究多为个案或小组病例报道，现就其临床病理特点及诊断治疗方法等进行综述。

1 病因及发生机制

1.1 CCAC与己烯雌酚（diethylstilbestrol，DES）目前普遍认为CCAC的发生与母亲在妊娠期间服用DES，导致胎儿期宫内暴露于DES有关。胎儿的宫颈多能储备细胞在DES的诱导下发生错误分化，使其停留在细胞角化与黏蛋白分泌发展的中间阶段，最终导致CCAC。此观点首次由Herbst等提出，后续许多研究均支持两者的关系，并且已有动物实验和队列设计实验证实[2-3]，每1 000例有DES暴露史女性中，约有1例发生CCAC或阴道透明细胞癌，且其中年轻患者占多数。由于DES自20世纪70年代起被禁用，近年来与DES相关的CCAC案例显著减少。

1.2 CCAC与原癌基因、抑癌基因原癌基因是细胞的正常基因，其表达产物对细胞的生理功能极其重要；抑癌基因是一种抑制细胞生长和肿瘤形成的基因，又是机体生长发育所必需的基因，当原癌基因发生结构改变、过度表达或抑癌基因失活均可能导致细胞癌变。P53是与多种人类肿瘤相关的抑癌基因，能通过促进细胞凋亡、DNA损伤后的修复，稳定基因组及抑制突变细胞产生。宫颈癌变中导致P 53蛋白异常的常见机制包括：高危型人乳头瘤病毒（human papillomavirus,HPV）E6蛋白与P53蛋白结合导致P53失活；或通过E6相关蛋白（E6-associated protein，E6-AP）的介导，使P53蛋白进入泛素依赖的降解途径导致P53蛋白降解，G1/S期及G2/M期的调控点失控，使基因突变增加、细胞染色体不稳定及外源DNA整合到宿主染色体中的概率升高，最终导致肿瘤发生。少数由于HPV16通过插入等方式整合到人染色体的某位点致P53基因突变，错义突变的P53蛋白易在细胞中沉积，致使含量增高。研究表明，67%的宫颈癌患者P53突变率均小于10%，P53蛋白阳性率较高（49%左右）[4]。宫颈癌组织中P53抑癌基因突变主要发生在第5、6、7、8外显子，尤其第7外显子突变较多。有研究报道21例CCAC患者中有14例发现P53过表达，但与P53基因突变、有无接触DES史均无关，且与其他包含P53基因突变的妇科肿瘤相比，CCAC中的野生型P53蛋白过表达可能与较好的预后有关[5]。P53与宫颈病变演进的相关性尚有争议，目前尚无法确定未发生体细胞突变的P53过表达是否与CCAC的慢性生长方式有关[5]。

在体外实验中，B淋巴细胞瘤-2（Bcl-2）蛋白表达可阻断P53调节的凋亡机制，有利于细胞的继续增殖或异常基因的进一步积聚以及进一步诱发基因的不稳定性[6]，促使细胞继续转化，最终促使肿瘤发生；既往研究曾发现86%的CCAC组织中Bcl-2高表达，而在正常宫颈上皮细胞均未发现其表达；近期研究发现野生型P53对Bcl-2有下调作用[6]，且与高危型HPV感染有关[7]，说明Bcl-2可能通过直接或间接调节细胞凋亡，参与宫颈癌的发生、发展，且与其表达程度有关[8]。

1.3 CCAC与HPV现已明确，高危型HPV是宫颈鳞癌（squamous cell carcinoma，SCC）的病因之一，但CCAC是否与HPV感染有关，目前尚存争议。既往研究提示CCAC可能与HPV感染有关，但近期很多研究指出CCAC可能与HPV感染无明显关联。Kocken等[9]在28例患者中仅发现3例归因于HPV感染；Pirog等[10]对不同类型腺癌的HPV感染进行分析，检测4例CCAC患者HPVDNA均阴性；Ueno等[11]的研究也得出了相同结论，在13例患者中均未检测到高危型HPV的表达。也有研究提出其他CCAC的发生机制如遗传因素、宫颈子宫内膜异位、微卫星重复序列的不稳定性或外部因素[12-14]。

2 临床病理特征及诊断

2.1 CCAC发病的年龄分布特征一般认为与DES相关的CACC多发生于年轻女性，与DES无关者多发生于年龄较大妇女[（47～53）岁][12，15]。1997年荷兰疾病登记中心的研究显示，CCAC的发病年龄呈双峰分布（分别为26岁和71岁）[16]，且Jiang等[17]研究发现，双峰分布在无DES暴露史的患者中仍然存在，32例CCAC患者中无DES暴露史的年轻患者占65.6%。

2.2 CCAC的临床生物学行为

2.2.1 早期症状肿块多为内生型[18]，宫颈细胞学检查常不敏感。Thomas等[15]的研究中仅18%患者宫颈细胞学异常。CCAC的临床症状主要表现为阴道出血，易与异常子宫出血混淆。目前CCAC尚无有效的肿瘤标志物。国内一项病理分析发现4例首诊患者手术前血清糖类抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）水平明显升高，术后降至正常，1例复发患者术后复发时检测血清CA125明显升高，二次手术后降至正常，提示CA125水平可能与CCAC消长相关。

2.2.2 淋巴结转移既往研究显示，CCAC、SCC及宫颈腺癌（adenocarcinoma，AC）的宫旁或阴道浸润率（分别为40%、27%和29%）、宫旁淋巴结及盆腔淋巴结转移率（分别为47%、38%和37%）差异均无统计学意义[12]。近期研究显示，CCAC深肌层浸润率为31.8%，淋巴血管间隙浸润率（LVSI）为13.6%[17]；SCC与AC深肌层浸润率分别为38%、39.2%，差异无统计学意义[18]。CCAC最常侵犯髂外淋巴结，淋巴结阳性率随着肿块体积增大而增高[15]，且有向宫颈深部浸润及扩散至宫体的倾向[12]。

2.2.3 组织病理学特征CCAC镜下图像可见立方形、管囊样、乳头样结构，有大量透明的细胞质，胞质透亮大多数是由于糖原聚集，有时可见鞋钉样细胞，胞核苍白、大而圆及显著的核仁，核分裂易见，有时伴随局灶性腺体形成。有研究对17例女性生殖道来源的透明细胞癌进行分析，CCAC免疫组织化学标记可能有CK7（17/17）、CAM5.2（17/17）、34βE12（15/ 17）、Leu-M1（17/17）、vimentin（15/17）、p53（17/17）及CA125（15/17）阳性，CK20、PR阴性[19]；癌胚抗原（CEA）阴性可与其他类型腺癌相鉴别[20]。

通过病史、临床表现、妇科检查、宫颈细胞学检查、组织活检及影像学等辅助检查加以诊断，免疫组织化学可协助诊断。由于CCAC的深部浸润倾向，盆腔磁共振成像（MRI）或正电子发射计算机断层显像（PET）常作为辅助确定病变范围的工具，确诊主要靠病理组织学检查。鉴于CCAC的内生特性，异常阴道出血而细胞学阴性的患者不能排除CCAC的可能；异常阴道出血的青少年患者因不便行妇科检查常延误诊断，故对于激素治疗阴道出血无效的青少年应警惕CCAC的发生。

3 治疗

由于CCAC发病率低，至今尚无针对CCAC的诊疗指南，目前多采用与SCC和AC相同的经验性治疗，即手术、放疗、化疗综合性治疗。

3.1 手术治疗早期患者多采用广泛全子宫切除加盆腔淋巴结切除术，多数可保留卵巢[21]。一项多中心研究显示，CCAC不伴传统危险因素（包含淋巴结阳性、手术切缘阳性、宫旁浸润、肿瘤直径＞4 cm、淋巴管浸润、＞1/3宫颈间质浸润）的早期患者还可单纯行根治性手术或保留生育功能手术，如经阴道/经腹广泛宫颈切除术（vaginal/abdominal radical trachelectomy，VRT/ART）加盆腔淋巴结清扫术[16]。并且，淋巴管浸润及AC也已不再是广泛宫颈切除术的绝对禁忌证，有学者认为肿块直径小于2.5 cm且仅微小间质浸润者可行VRT，肿块4 cm或更小者可行ART[22]。

3.2 放疗、化疗放、化疗适用于早期CCAC行手术治疗且术后病理具有上述危险因素的术后辅助治疗或是晚期浸润癌及不能手术患者的一线治疗。现多采用以铂类为基础的化疗方案，如铂类加氟尿嘧啶或紫杉醇[15-16，22]。谭玉婷等[23]对4例（Ⅰb2，Ⅱa，Ⅰb1，Ⅰb2）原发性CCAC患者予以上述辅助化疗方案，取得较理想的近期疗效，皆无复发转移，且2例患者无瘤生存达3年以上。Seki等[24]曾报道1例采用丝裂霉素、依托泊苷、铂类的动脉内新辅助化疗后有3.5年无疾病复发。此外，亦有采用铂类联合博来霉素或阿霉素、环磷酰胺者[12，25]。有个案分析显示新辅助化疗能有效缩小癌灶[22]，甚至提高放疗敏感性；但由于案例少，新辅助化疗的实际疗效还有待评估。普遍认为SCC对化疗敏感，而CCAC对化疗的敏感度尚未知。

放疗虽可控制局部病灶，但术后单纯行放疗者有较高的远处复发率[16]。有文献报道，对局部晚期CCAC（病灶＞4 cm的早期宫颈癌）可予以术前放、化疗后再手术。Ferrandina等[26]发现对局部晚期CCAC患者行术前放化疗，可有效缩小病灶大小、减少后续手术并发症。但术前放化疗是否能降低术后复发率目前尚缺乏数据支持。

4 预后

CCAC的预后较其他常见病理类型宫颈癌差，5年生存率小于60%[27]，普遍认为其倾向于晚期复发[28]，而Reich等[12]认为其复发频率及首次复发时间与SCC无明显差异，治疗后平均复发时间为14（4～48）个月，复发率为27%，且往往是先前淋巴结活检阳性者发生复发。影响CCAC预后的高危因素包括肿瘤分期、淋巴结转移、肌层浸润深度、肿块大小、肿瘤生长模式、核异形性、核分裂相多少等[12，15-16]。然而各研究结果不一，目前较为一致的结论是肿瘤分期和淋巴结转移可能是影响早期患者预后的主要因素。有研究报道，早期（Ⅰ～Ⅱa）与晚期（Ⅱb～Ⅳ）CCAC的5年无进展生存率（PFS）分别为81.5%和40%（P= 0.003）[16]；而有淋巴结转移患者生存率显著低于无转移者[PFS：31%vs.92%，P=0.001；总生存率（OS）：80% vs.100%，P=0.02]。

5 结语

CCAC发病率低，其发病可能与高危型HPV感染无关，常存在深部浸润，治疗原则与其他类型宫颈癌无明显差异，保留生育功能治疗是可行的，化疗以铂类为基础的联合方案为主，但新辅助化疗的实际疗效、CCAC对化疗的敏感性尚不明确，术前放、化疗对预后的影响还需更多文献研究综合评估。早期CCAC患者预后与常见类型相似，对细胞学筛查阴性但有阳性症状应提高警惕，以期早发现、早治疗从而改善预后，以降低CCAC发病率和提高患者生存率。

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Advances of the Study for Clear Cell Adenocarcinoma of the Cervix

GUO Jia-qi,YAO Liang-qing,YUAN Lei.Obstetrics and Gynecology Hospital of Fudan University,Shanghai 200011,China

Clear cell adenocarcinoma of the cervix（CCAC）,tending to occur in young women，is a rare uterine cervical neoplasms.Different from common cervix cancer,CCAC may not relate with high-risk HPV infection.It has a strong association not only with a history of exposure to diethylstilbestrol（DES）in utero but also other factors,and is characterized by slower growing while early metastasis,deep infiltration and poor prognosis.Patients with CCAC commonly present with an abnormal vaginal bleeding or discharging.According to the lower frequency of abnormal cervical cytology,it is difficult to diagnose CCAC in early stage.Diagnosis is based on histologic confirmation with immunohistochemical information.Up to now there has not been a standard treatment for CCAC,most patients are treated surgically for early stage,while chemoradiation with platinum-based chemotherapy for late stage.Operation combined with radiotherapy and chemotherapy can improve the prognosis of patients with early stage.It′s feasible to have fertility-preserving treatment for specific patients.To improve the clinical management,we review its clinical characteristics and advances in both diagnosis and treatment.

Adenocarcinoma,clear cell;Uterine cervical neoplasms;Adenocarcinoma（J Int Obstet Gynecol，2016,43：686-689）

2016-06-26）

[本文编辑王昕]

200011上海，复旦大学附属妇产科医院

△审校者