右美托咪定神经保护作用及其机制的研究进展

熊兴龙综述 杨剑审校

(1.贵州医科大学，贵州 贵阳 550004; 2.贵州医科大学附属医院麻醉科，贵州 贵阳 550004)

右美托咪定神经保护作用及其机制的研究进展

熊兴龙1,2综述 杨剑2△审校

(1.贵州医科大学，贵州 贵阳 550004; 2.贵州医科大学附属医院麻醉科，贵州 贵阳 550004)

右美托咪定； 神经保护； α2受体激动剂

右美托咪定(dexmedetomidine，DEX)可产生镇静、镇痛、抗焦虑、抑制交感活性等作用。本文回顾了近年来国内外学者对DEX神经保护方面的研究，并对其可能的作用机制作一综述。

1 DEX神经保护作用机制的研究

近年来研究发现DEX对重要器官损伤具有保护作用[ 1-2]，其中包括脑神经保护作用。DEX的神经保护作用首先由WE.Hoffman等[3]提出，其研究发现在大鼠脑缺血模型中，脑缺血前腹腔注射右美托咪定能显著降低血浆中儿茶酚胺水平，从而减轻脑缺血性损害，并且其效应呈剂量依赖型，而阿替美唑(α2-肾上腺素受体阻滞剂)可拮抗这一效应。

1.1 抑制电压门控钙通道和谷氨酸兴奋性毒性 DEX可呈浓度依赖性增强爪蟾卵母细胞中EAAT3对谷氨酸的表达活性，提示DEX能通过增加EAAT3表达降低细胞外谷氨酸浓度，发挥神经保护及抗惊厥作用，而这一效应可能是通过蛋白激酶C(PKC)和磷脂酰肌醇-3-羟激酶(PI3-K)介导[4]。KM.Chiu等[5]的研究观察到DEX可激活大脑皮层神经末梢的α2A肾上腺素受体，通过抑制N型和P/Q型电压门控性钙通道及促分裂原活化蛋白激酶(MPK)的活性，抑制谷氨酸的释放，减少细胞外谷氨酸沉积，产生神经保护作用。国内学者研究[6]发现DEX预先给药可使罗哌卡因诱发中枢神经毒性时脑组织中谷氨酸含量显著降低，而天冬氨酸、甘氨酸及γ-氨基丁酸含量降低程度与咪唑安定组相近，DEX预先给药提高了罗哌卡因产生神经毒性的阈值，其机制可能是降低了中枢神经系统的谷氨酸水平，这一结果也说明DEX预先给药可预防局麻药中毒。

1.2 激活星形胶质细胞和促进神经营养因子表达 研究[7]还发现，DEX的作用能被α2受体拮抗剂育亨宾阻断。但也有研究[ 8]认为，DEX能抑制缺血再灌注诱导的星形胶质细胞过度激活，减少胶质纤维酸性蛋白(GFAP)及炎性因子TNF-α表达，而对大鼠脑缺血再灌注损伤产生神经保护作用。V.Degos等[9]报道DEX能增加体内BDNF蛋白表达及体外培养星形胶质细胞中BDNF的浓度，从而抗谷氨酸诱导的细胞损伤，发挥神经保护作用，但对体外培养神经元细胞中BDNF的表达无影响，其机制可能与细胞外调节蛋白激酶途径有关。戚志超等[10]研究认为，DEX通过提高BDNF表达可以增加ChAT表达，从而改善老龄大鼠术后认知功能。DEX也能缓解七氟烷麻醉导致的患者BDNF和外周血神经生长因子(NGF)的降低，减少七氟烷对神经细胞的损害，保护神经功能，使患者认知功能恢复速度加快，减少术后认知功能障碍的发生[11]。

1.3 抑制交感活性和调节脑血流 已有研究[12]证明，DEX能降低健康志愿者的脑血流(CBF)及脑代谢率(CMR)。对于手术患者DEX能降低颅内压，减少脑氧代谢，维持脑氧供需平衡，减少苏醒期躁动及术后谵妄的发生[13]。O.Z.Chi等[14]亦证实，在脑缺血再灌注时，DEX通过降低混合静脉血氧饱和度(SvO2)异质性使低氧饱和度的小静脉数量减少，减少局部脑血流及脑氧耗，维持脑氧供需平衡，使缺血再灌注早期的脑梗死面积减少。此外，有报道[15]认为DEX依赖于α2肾上腺素受体，与大鼠颈上神经节上失活的钠通道及乙酰胆碱受体通道优先结合，呈剂量依赖性抑制钠通道及乙酰胆碱受体通道，且对乙酰胆碱受体通道的抑制作用更敏感，同时DEX对钠通道及乙酰胆碱受体通道的这一抑制作用不能被育亨宾、酚妥拉明及阿托品所阻断，这可能为DEX产生中枢性抗交感活性作用的机制。

1.4 抑制儿茶酚胺的释放 DEX能使血浆中去甲肾上腺素和肾上腺素明显低于用药前，能降低颅脑外伤患者围术期血浆儿茶酚胺水平，抑制应激反应，其机制可能是DEX抑制交感神经系统活性，减少神经末梢释放儿茶酚胺类递质，也可能是DEX直接作用于脑内单胺能神经元胞体和树突上α2受体[ 16]。JW.Park等[17]认为DEX通过激活α2肾上腺素能受体，直接与去甲肾上腺素转运蛋白相互作用，竞争性抑制运输底物，抑制去甲肾上腺素转运，其作用的靶点可能与抗抑郁药结合位点重叠。DEX通过抑制儿茶酚胺释放，改善局部缺血灌注及代谢障碍，减少神经细胞损伤。

1.5 抗神经细胞凋亡作用 研究[18]发现，在小鼠皮质神经细胞培养中，DEX呈剂量依赖性地抑制十字孢碱和渥曼青霉素诱导的神经元损伤；同时体内试验中，DEX能部分抑制异氟醚诱导的caspase-3表达，并能逆转异氟醚引起的B淋巴细胞瘤-2基因(Bcl-2)和细胞外调节蛋白激酶(ERK)表达减少。此外，DEX一方面能通过抑制p38 丝裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)和c-Jun氨基末端激酶(JNK)信号通路激活，另一方面能作用于磷酸化磷脂酰肌醇激酶/蛋白激酶b(PIK3/Akt)通路抑制丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶活性，减少异氟醚诱导的新生大鼠海马神经元凋亡[19]。X.Duan等[20]通过对7 d龄新生大鼠研究得出，DEX能有效缓解氯胺酮引起的海马CA1区神经元凋亡和大鼠脑发育高峰期学习记忆功能障碍，并且单独给予DEX无明显神经毒性。在氧糖缺失/复氧复糖模型中，DEX能降低大鼠海马神经细胞中丙二醛(MDA)含量，提高抗氧化酶SOD活性，上调8-羟基鸟嘌呤DNA糖苷酶(OGGl)mRNA表达，减轻神经细胞氧化损伤[21]。KA.Freeman等[22]通过离体培养脊髓神经元细胞，建立氧糖剥脱模型，进而模拟主动脉术后形成截瘫时神经元的异常代谢状态，该实验发现DEX能够保持神经元活性，减少神经元凋亡，并减少炎性因子IL-6，而这一神经保护作用可能通过AKT通路形成。DEX同样能抑制C6胶质瘤细胞中氧糖剥夺所致的细胞凋亡，其机制与激活I2咪唑啉受体上的PIK3/AKT通路，上调缺氧诱导因子-1(HIF-1α)、血管内皮生长因子、RTP801基因表达有关[23]。

1.6 抗炎作用 对于脓毒症大鼠，DEX能降低海马组织中TNF及IL-6水平，减轻脑组织炎性反应，其机制可能与下调Toll样受体-4 mRNA表达有关[24]。XL.Qian等[25]研究认为，小鼠在脾切除术后第一天及第三天出现明显认知功能障碍，海马中IL-1 β、TNF-α、凋亡蛋白Bax 及caspase-3 水平增加，使用DEX能显著逆转上述改变，提示海马炎性反应及神经细胞凋亡共同作用造成小鼠术后认知功能障碍，而使用DEX对此具有神经保护作用。此外，DEX能有效减少微循环障碍时，脂多糖诱导的白细胞和内皮细胞间的相互作用，改善微循环灌注[26]。

1.7 诱导低温 RM.McAdams等[27]给予新生大鼠DEX或联合低温治疗，发现DEX急性暴露或持续性暴露均不会引起新生大鼠脑组织发生异常病理改变，血浆中与脑组织中DEX浓度呈相关性，低温组大鼠脑组织内DEX水平在给药15min内达高峰，并且在给药后30min内将中枢温度由32℃降至30℃，这一结果提示DEX联合低温疗法可用于治疗急性颅脑损伤。

2 右美托咪定神经保护作用的临床应用

一项研究[28]DEX对术后早期认知功能障碍影响的Meta分析显示，DEX能有效降低患者术后早期认知功能障碍的发生率，提高患者简易精神量表(MMSE)评分，减轻炎症反应。同样，对于全麻术后老年患者，与生理盐水组相比，DEX组患者血流动力学稳定，定向力恢复时间缩短，MMSE评分提高，术后认知功能障碍发生率明显降低[29]。DEX还能降低脑膜瘤切除术患者血液中胶质纤维酸性蛋白(GFAP)和肌酸激酶脑型同工酶(CK-BB)浓度，下调脑氧摄取(CEO2)，保护中枢神经系统[30]。S100β蛋白为神经胶质细胞标记物，血液中S100β蛋白可反映神经胶质细胞损害程度，神经元特异性烯醇化酶(NSE)为神经细胞和神经内分泌细胞的细胞内蛋白，是神经元损伤的标志酶，NSE和S100β蛋白水平变化能反映缺血性脑损伤严重程度及预后。研究[31]发现，DEX能减轻术中血压增高、心率增快等不良反应，能有效预防神经胶质细胞和神经元的损害，预防患者血清中S100β蛋白和NSE水平的升高，发挥脑保护作用。

3 结 语

DEX神经保护作用的具体机制尚未十分明确，其具体作用的靶点以及通路需要进一步探讨。对于婴幼儿DEX目前主要用于术前用药、辅助检查、复合麻醉、预防苏醒期躁动及ICU镇静中，且不良反应少。但DEX对于婴幼儿是否同样具有神经保护作用，目前仅限于动物实验，需在现研究的基础上进一步证实。

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