中药抑制炎症标志物干预慢性心力衰竭的研究进展*

2016-03-09全振华综述审校

国际检验医学杂志 2016年8期

关键词：慢性心力衰竭综述中药

全振华综述，刘　莉，艾　民，金　娟审校

(黑龙江中医药大学附属第一医院检验科，黑龙江哈尔滨 150040)

·综述·

中药抑制炎症标志物干预慢性心力衰竭的研究进展*

全振华综述，刘莉，艾民，金娟△审校

(黑龙江中医药大学附属第一医院检验科，黑龙江哈尔滨 150040)

关键词:慢性心力衰竭；中药；炎症；综述

慢性心力衰竭是与各种病理生理相关的复杂疾病，多种机制共同参与了疾病的发生发展过程，其中炎性因子在慢性心力衰竭的发展进程中发挥重要作用，现在越来越多的证据支持炎症在慢性心力衰竭进展中的关键作用。慢性心力衰竭有关的炎症标志物较多，如传统炎症标志物C-反应蛋白(CRP)，肿瘤坏死因子-α(TNF-α)，白细胞介素(IL)6等，已被证实与慢性心力衰竭严重程度密切相关，有助于慢性心力衰竭的危险分层[1]。据近几年文献报道，半乳糖凝集素-3(Galectin-3)、可溶性ST2(sST2)等新型炎症标志物也与慢性心力衰竭密切相关，在心室重构中起重要作用[2]。目前，中医药在心力衰竭治疗中的独特作用越来越受到学术界关注，中药可从多途径、多环节、多靶点治疗慢性心力衰竭，逆转心衰进程，改善患者预后。我国自主创新研发的现代中药芪苈强心胶囊治疗慢性心力衰竭研究被《美国心脏病学会杂志》周刊评为2013年度亮点。下面主要对炎症标志物与慢性心力衰竭的关系及中医药抑制炎症反应来干预慢性心衰进行综述。

1Galectin-3

1.1Galectin-3与慢性心力衰竭Galectin-3是半乳糖凝集素家族的一员，主要由巨噬细胞分泌，分布在心脏、肝脏、肾脏、肠道等组织器官中，也可在巨噬细胞、中性粒细胞、嗜酸性细胞及肥大细胞中表达。Galectin-3是心力衰竭的新型生物标志物，作为一种强大的炎症因子及纤维化的标志物，一方面在炎症反应中通过介导中性粒细胞、单核巨噬细胞、肥大细胞及纤维细胞，诱导心脏胶原沉积，引起心肌肥厚、促进心肌纤维化及心力衰竭的发生[3]；另一方面Galectin-3可通过基质金属蛋白酶(MMPs)和金属蛋白酶组织抑制剂(TIMPs)抑制细胞外基质的降解，从而导致心肌成纤维细胞增生，胶原蛋白合成增加。Lin[4]等研究表明，Galectin-3水平与心肌纤维化标志物MMP-2具有相关性，Galectin-3的表达水平可以反映心肌纤维化的发展进程。文献报道，心力衰竭患者血清Galectin-3水平与心力衰竭的发生、发展及不良预后密切相关[5]。史菲等[6]对Galectin-3在慢性充血性心力衰竭中的临床价值及与中医分型的相关性研究中发现，心力衰竭组Galectin-3水平明显高于健康对照组，心力衰竭程度越重升高也越明显，并且Galectin-3水平与中医各证型之间具有良好的相关性，按气阴两亏证，气虚血瘀证，阳虚水泛证的顺序依次升高，可以作为心力衰竭中医辨证分型的客观化指标。由此，有学者提出，通过抑制Galectin-3的表达，预防及逆转心肌纤维化，可能是预防、治疗慢性心力衰竭的一个新靶点[7]。

1.2中医药对Galectin-3的影响近期国内的一些临床研究表明，中药对Galectin-3有很好的抑制作用。蔡茵萍等[8]研究发现，芪苈强心胶囊有效降低慢性心力衰竭患者血清中的Galectin-3水平，减少心脏不良事件的发生。赵凤荣等[9]的研究表明，在常规抗心力衰竭治疗基础上联合使用黄芪注射液，可大幅降低患者血清中Galectin-3的水平，有利于改善心肌纤维化和左室重构过程，提高临床治疗效果。冯庆涛[10]在参桂益心汤治疗慢性心力衰竭临床效果的研究中显示，使用参桂益心汤的治疗组与对照组比较，Galectin-3水平明显降低,延缓心肌重构。马伟利[11]的近期一项研究表明，常规抗心力衰竭治疗基础上加用血脂康胶囊辅助治疗，可有效降低患者血清 Galectin-3 水平，进一步改善左室舒张功能。

2ST2

2.1ST2与慢性心力衰竭ST2是IL-1家族成员中的一员,在体内有两种存在形式，sST2及跨膜性ST2受体(ST2L)，IL-33是其共同配体。ST2L与IL-33结合，产生的生物学效应是拮抗心肌细胞肥大、抑制心肌重塑;而sST2可作为一种诱骗受体,与IL-33结合后，产生的生物学效应则是竞争性抑制ST2L与IL-33的结合，中和IL-33/ST2L信号通路抗心肌重构的作用，加重心力衰竭[12]。ST2作为一种新的心力衰竭标志物，目前已被国内外指南认可并应用于心力衰竭患者的风险评估。据文献报道，sST2对心力衰竭的诊断及治疗中具有较高的预测价值，可以提供危险分层和预后信息[13]。张荣成等[14]选取晚期心力衰竭患者64例，分别测定患者入院时、住院3天及6天血浆N末端B型利钠肽原(NT-proBNP)、B型利钠肽(BNP)及sST2的水平，心力衰竭再住院、心脏移植或心血管死亡作为终点事件，随访6个月，根据不同阶段标志物水平绘制6个月发生心血管事件判定的ROC曲线，结果显示，与入院时水平相比，治疗后6天各标志物水平可以更好地预测心血管事件，sST2 在各研究阶段预测心血管事件的能力均高于NT-proBNP与BNP。

2.2中医药对ST2的影响国内有关ST2与中药的相关性报道较少，杨兵生等[15]复制24只舒张功能不全性高血压大鼠模型，研究益心舒胶囊对IL-33/ST2信号通路的影响,Western blot法检测心肌细胞中IL-33及ST2蛋白，结果发现与对照组比较益心舒胶囊组ST2表达显著减少，从而增强舒张性心力衰竭小鼠的左室收缩压，改善左心室舒张功能。

3hs-CRP

3.1hs-CRP与慢性心力衰竭CRP是由肝脏在炎症因子如TNF-α等的刺激下合成的一种全身性炎症反应急性期的非特异性标志物，hs-CRP是临床实验室采用了超敏感检测技术检测的低浓度C反应蛋白。研究证明，心力衰竭时血清炎症标志物hs-CRP水平升高，是慢性心力衰竭预后的独立预测因子。

3.2中医药对hs-CRP的影响2014年，慢性心力衰竭中医诊疗专家共识对于慢性心力衰竭的中医基本证候特征认为可用气虚血瘀统驭[16]，因此采用益气活血法治疗慢性心力衰竭具有较好疗效。邵正斌等[17]在芪参益气滴丸对hs-CRP影响的研究中发现，芪参益气滴丸有效降低慢性心力衰竭患者hs-CRP水平，并改善心功能。王京等[18]研究证实，参附注射液可降低慢性心力衰竭患者血清hs-CRP、IL-6水平，有效抑制炎症。薛龙等[19]在芪苈强心胶囊对慢性心力衰竭患者炎症细胞因子的影响中证实，慢性心力衰竭患者经芪苈强心胶囊治疗之后，血清hs-CRP、IL-1、IL-6、TNF-α等多种炎症因子水平显著降低，近期临床疗效得到有效改善。

4TNF-α

TNF-α主要由激活的巨噬细胞生成,已有大量的研究资料都表明,心力衰竭时TNF-α显著升高,并随着NYHA心功能分级增高而升高，与心功能密切相关。近期一项研究认为，TNF-α与中医证型密切相关，气阳虚高于气阴虚，因此血清中TNF-α浓度可作为气阳虚、气阴虚微观辨证的参考指标[20]。王靓等[21]用冠状动脉结扎法制备慢性心力衰竭大鼠模型，然后用苓桂术甘汤干预，结果发现苓桂术甘汤明显降低模型大鼠心肌组织TNF-α蛋白及mRNA表达，降低模型大鼠血清NF-κB、IL-1β水平，提示苓桂术甘汤通过细胞因子网络防治慢性心力衰竭。高凤华等[22]研究发现荞麦花叶总黄酮通过降低阿霉素致心力衰竭模型大鼠血清TNF-α水平，改善心力衰竭大鼠心功能。

5IL-6

IL-6是一种具有多种生物学效应的细胞因子，慢性心力衰竭时IL-6血清中浓度明显升高，并且心力衰竭程度越重升高也越明显。在一项慢性心力衰竭大鼠模型的研究发现，加味参附颗粒通过抑制IL-6等炎症因子水平保护心力衰竭大鼠超微结构[23]。有研究显示，温阳振衰颗粒能降低慢性心力衰竭模型兔、IL-1及IL-6的水平，抑制炎症反应，改善心功能[24]。吉利等[25]建立急性心梗后心力衰竭大鼠模型，发现益气通脉饮通过降低IL-6等炎症因子水平，延缓慢性心力衰竭的发生与发展。

6小结

综上所述，慢性心力衰竭的发生及发展过程中，常伴有炎症免疫系统的激活，心力衰竭患者心肌组织及外周血液中Galectin-3、ST2、hs-CRP、TNF-α、IL-6等多种炎症因子的表达增加，促进心肌重塑。目前，慢性心力衰竭的的治疗模式主要是抑制神经内分泌的过度激活及逆转心室重构，大量基础及临床研究显示，中医药对炎症细胞因子具有明显的抑制作用，为慢性心力衰竭的诊断及治疗开辟了新领域。然而，目前有关慢性心力衰竭的中医药种类繁多，相关的炎症因子也多种多样，新型炎症标志物不断涌现，不同阶段、不同类型的慢性心力衰竭又有不同的炎症反应等等多种因素，造成系统性研究的难度。今后的研究重点应放在多中心、多样本的大规模循证医学研究，对不同程度、不同病因的慢性心力衰竭提出特定的抗炎治疗方法，为临床上治疗慢性心力衰竭提供更好的方案。

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