从荟萃分析结果看新型口服抗凝药物在心房颤动卒中预防中的获益

吴嘉慧　胡　荣



从荟萃分析结果看新型口服抗凝药物在心房颤动卒中预防中的获益

吴嘉慧胡荣

抗凝治疗在非瓣膜病性心房颤动(房颤)患者的卒中预防中起关键作用。荟萃分析结果提示，在非瓣膜性房颤患者中，新型口服抗凝药物与华法林相比风险获益比更佳，卒中风险、颅内出血风险及死亡率均显著降低。不同的新型口服抗凝药物的药代动力学及分子机制差异可能显著影响药物在特定人群如老年人、肾功能不全人群中的作用，临床医师应选择个性化治疗方案，平衡血栓和出血风险，尽可能达到最佳的风险获益平衡。

心房颤动；卒中；口服抗凝药物；荟萃分析

抗凝治疗在非瓣膜病性心房颤动(房颤)的卒中预防中起关键作用[1]。既往常用的经典药物包括华法林和阿司匹林，近年来大型临床研究表明，新型口服抗凝药物在有效性和安全性上较华法林更优越[2]。

1　新型口服抗凝药物与传统抗凝药物的比较

近十年来出现的新型口服抗凝药物，治疗剂量固定且无需常规监测凝血功能，是房颤抗凝的新选择[3]。新型口服抗凝药物包括两类，直接凝血酶抑制剂(达比加群酯)和直接Xa因子抑制剂(阿哌沙班、利伐沙班和依度沙班等)。

1.1有效性：降低卒中发生与全因死亡风险

新型口服抗凝药物在非瓣膜病性房颤患者中较华法林有更好的风险/获益比。

Capodanno等[4]对RE-LY(达比加群酯110或150 mg 每日2次、n=18 113)[5]，ROCKET AF(利伐沙班20 mg 每日1次、n=14 264 )[6]和ARISTOTLE(阿哌沙班5 mg 每日2次、部分患者2.5 mg 每日2次，n=18 206)[7]等3项研究进行了荟萃分析。结果显示，与华法林相比，新型口服抗凝药物可显著降低患者卒中或体循环栓塞事件发生率及死亡率。新型口服抗凝药物治疗组卒中发生率降低的主要原因是出血性卒中事件减少，仅达比加群酯和阿哌沙班在降低卒中或系统性栓塞风险方面的差异具有统计学意义。新型口服抗凝药物较华法林在降低全因死亡率的优越性，主要是阿哌沙班显著降低全因死亡风险。

Ruff等[8]进行的荟萃分析结论与上述研究一致。新型口服抗凝药物较华法林减少了19%的卒中或体循环栓塞事件，主要减少出血性卒中。Senoo等[9]纳入RE-LY、ROCKET AF和ARISTOTLE研究的日本亚组进行了分析，结果显示新型口服抗凝药物较华法林显著降低患者卒中和系统性栓塞风险，同时降低患者严重出血、颅内出血和消化道出血风险。新型口服抗凝药物在非瓣膜性房颤患者中较华法林有更好的风险/获益比，是预防卒中的适宜候选药物[10-11]。

1.2安全性：出血及其他并发症风险

Capodanno等[4]的荟萃分析显示，新型口服抗凝药与华法林相比大出血发生率相似，而消化道出血风险升高。消化道出血风险升高主要是由于利伐沙班和达比加群酯150 mg应用的影响，而阿哌沙班和达比加群酯110 mg 的应用并不升高消化道出血的风险。

Touma等[12]将阿哌沙班与华法林对比的5项非随机研究进行荟萃分析(n=18 538)，结果显示阿哌沙班降低了所有出血风险及严重或临床相关非严重出血复合风险。同时，阿哌沙班与较低的颅内出血风险和全因死亡风险相关。Mitchell等[11]的荟萃分析也显示，在出血风险(包括严重出血、消化道出血、临床相关非严重出血及任意出血)与药物所致试验终止方面，阿哌沙班与华法林相比有明显降低趋势，较利伐沙班、达比加群酯150 mg(不包括110 mg)也有优势。

AVERROES研究[13]是目前唯一一项比较阿哌沙班与阿司匹林的随机对照研究，因阿哌沙班的卒中或体循环栓塞发生率较阿司匹林显著降低55%而提前终止试验。该研究平均随访1.1年，在严重出血或颅内出血方面二者无显著差异，这从另一方面证实了阿哌沙班在安全性方面的优势。

Loffredo等[14]纳入4项大型随机对照研究的荟萃分析(RE-LY、ROCKET AF、ARISTOTLE和ENGAGE AF-TIMI 48，n=84 439)为新型口服抗凝药物的安全性研究提供了新的视角，即心肌梗死的发生风险。结果显示，与华法林相比，抑制Ⅱa因子的新型口服抗凝药物(如达比加群酯)与患者心肌梗死的发生风险增高相关，但抑制Xa因子的新型口服抗凝药物则无此影响。

2　各种新型口服抗凝药物的获益比较

尽管目前在新型口服抗凝药物之间并无头对头随机对照研究，但不同药物之间的有效性和安全性确实存在差异，因此可能适用于不同的房颤亚组人群。

对整体人群，无论是达比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班或依度沙班，均较华法林在卒中和体循环栓塞发生风险上表现出优势或非劣性，其中达比加群酯150 mg和阿哌沙班5 mg显著降低患者卒中和体循环栓塞发生风险。然而高剂量达比加群酯150 mg在具有明显有效性的同时，也显著增加了消化道出血风险。与华法林相比，阿哌沙班使患者获益的同时，严重出血风险降低最多；而利伐沙班与达比加群酯治疗的严重出血风险与华法林相比无统计学差异。

Rui等[15]的荟萃分析比较了新型口服抗凝药物之间(凝血酶抑制剂对Xa因子抑制剂)与不同用药方案之间(每日1次对每日2次)有效性的差异，结果显示，在卒中和体循环栓塞等主要终点方面，上述组别间均无显著差异。Verdecchia等[16]对达比加群110 mg、达比加群150 mg、利伐沙班20 mg、阿哌沙班5 mg、依度沙班30 mg和依度沙班60 mg在房颤人群的有效性和安全性进行排序。阿哌沙班在“最有效”方面(主要终点包括任意卒中及缺血性卒中)及“最安全”方面(严重出血、消化道出血和心肌梗死)均名列第二，在有效性和安全性之间达到最佳平衡；而有效性名列第一(达比加群150 mg)或安全性名列第一(依度沙班30 mg)的药物在另一方面均表现欠佳。因此，对于新型口服抗凝药物需个体化选择，并着眼于药物本身的差异，将有效性和安全性做到最佳平衡。

2.1肾功能受损人群

Sardar等[9,17]进行的荟萃分析纳入了10项临床对照研究中的40 693例肾功能受损患者，其中4项研究与房颤人群相关。结果显示，对肾功能受损患者新型口服抗凝药物的安全性不劣于华法林。

Pathak等[18]开展的阿哌沙班肾功能不全亚组荟萃分析纳入了6项研究(n=40 145)，其中2项与房颤相关(n=23 800)，对照组分别使用安慰剂、华法林与依诺肝素治疗。结果显示，对轻度肾功能不全的房颤患者，阿哌沙班出血风险显著降低；对中重度肾功能不全的房颤患者，阿哌沙班出血风险不增加；但如仅在房颤人群中将阿哌沙班与华法林相比，则阿哌沙班组出血风险显著降低。

2.2老年人群

房颤发生率随着年龄的增长而增高[19]。不同新型口服抗凝药物在老年人群应用的获益程度不同。Ruff等[8]的荟萃分析显示，在≥75岁人群中，阿哌沙班治疗获益最为显著。在安全性方面，除利伐沙班外，与华法林相比，≥75岁人群接受新型口服抗凝药物治疗，均不增加出血风险。AVERROES试验[7]亚组结果显示，老龄房颤人群应用阿哌沙班治疗获益显著，卒中和体循环栓塞率较阿司匹林显著降低。

2.3其他特殊人群

新型口服抗凝药物在治疗合并糖尿病、既往有卒中或短暂性脑缺血发作史的二级预防人群、有华法林治疗史的人群及不同CHADS2评分人群中具有一致的有效性[8]。值得注意的是，在华法林治疗窗内时间[TTR，指患者在华法林治疗下国际标准化比值(INR)控制在理想范围内的时间比例]<66%的人群中，新型口服抗凝药物的获益较华法林尤为显著;同时与TTR≥66%的人群相比，新型口服抗凝药物与严重出血事件的降低之间有明显相关性。

3　小结

房颤诊治的最终目的是减少房颤带来的诸多危害[2,20]。临床荟萃分析结果表明，与华法林相比，新型口服抗凝药物对于非瓣膜病性房颤患者的卒中、颅内出血以及死亡风险均显著降低，且不增加主要出血事件发生风险，其疗效及安全性优势在各类患者中基本具有一致性。由于不同新型口服抗凝药物的药代动力学存在差异[21]，对某些特殊人群如老年、肾功能不全患者，其获益程度、风险/收益比存在差异。在进行药物选择时，应根据患者状况谨慎权衡用药的风险与获益。

[1]Schulman S.New anticoagulants in atrial fibrillation management [J].Thromb Res,2013，131 (Suppl 1):S63-66.

[2]Camm AJ,Lip GY,De Caterina R,et al.2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation:an update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation.Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association [J].Eur Heart J,2012,33(21):2719-2747.

[3]Perez A,Eraso LH,Merli GJ.Implications of new anticoagulants in primary practice [J].Int J Clin Pract,2013,67(2):139-156.

[4]Capodanno D,Capranzano P,Giacchi G,et al.Novel oral anticoagulants versus warfarin in non-valvular atrial fibrillation:a meta-analysis of 50,578 patients [J].Int J Cardiol,2013,167(4):1237-1241.

[5]Connolly SJ,Ezekowitz MD,Yusuf S,et al.Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation [J].N Engl J Med,2009 ,361(12):1139-1151.

[6]Patel MR,Mahaffey KW,Garg J,et al.Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation [J].N Engl J Med,2011,365(10):883-891.

[7]Granger CB,Alexander JH,McMurray JJ,et al.Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation [J].N Engl J Med,2011,365(11):981-992.

[8]Ruff CT,Giugliano RP,Braunwald E,et al.Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation:a meta-analysis of randomised trials [J].Lancet,2014,383(9921):955-962.

[9]Senoo K,Lau YC,Dzeshka M,et al.Efficacy and safety of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants vs.warfarin in Japanese patients with atrial fibrillation [J].Circ J,2015,79(2):339-345.

[10]Fu W,Guo H,Guo J,et al.Relative efficacy and safety of direct oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation by network meta-analysis [J].J Cardiovasc Med (Hagerstown),2014,15(12):873-879.

[11]Mitchell SA,Simon TA,Raza S,et al.The efficacy and safety of oral anticoagulants in warfarin-suitable patients with nonvalvular atrial fibrillation:systematic review and meta-analysis [J].Clin Appl Thromb Hemost,2013,19(6):619-631.

[12]Touma L,Filion KB,Atallah R,et al.A meta-analysis of randomized controlled trials of the risk of bleeding with apixaban versus vitamin K antagonists [J].Am J Cardiol,2015,115(4):533-541.

[13]Connolly SJ,Eikelboom J,Joyner C,et al.Apixaban in patients with atrial fibrillation [J].N Engl J Med,2011,364(9):806-817.

[14]Loffredo L,Perri L,Violi F.Myocardial infarction and atrial fibrillation:Different impact of anti-IIa vs anti-Xa new oral anticoagulants:A meta-analysis of the interventional trials [J].Int J Cardiol,2015 ,178(1):8-9.

[15]Rui P,Erik Lerkevang G,Steen H,et al.A meta-analysis of phase Ⅲ randomized controlled trials with novel oral anticoagulants in atrial fibrillation:comparisons between direct thrombin inhibitors vs.factor Xa inhibitors and different dosing regimens [J].Thromb Res,2014 ,134(6):1253-1264.

[16]Verdecchia P,Angeli F,Bartolini C,et al.Safety and efficacy of non-vitamin K oral anticoagulants in non-valvular atrial fibrillation:a Bayesian meta-analysis approach [J].Expert Opin Drug Saf,2015,14(1):7-20.

[17]Sardar P,Chatterjee S,Herzog E,et al.Novel oral anticoagulants in patients with renal insufficiency:a meta-analysis of randomized trials [J].Can J Cardiol,2014,30(8):888-897.

[18]Pathak R,Pandit A,Karmacharya P,et al.Meta-analysis on risk of bleeding with apixaban in patients with renal impairment [J].Am J Cardiol,2015 ,115(3):323-327.

[19]Guo Y,Tian Y,Wang H,et al.Prevalence,incidence,and lifetime risk of atrial fibrillation in China:new insights into the global burden of atrial fibrillation [J].Chest,2015,147(1):109-119.

[20]温志超，李剑，罗心平.欧洲心脏病学会2012年心房颤动指南更新摘要 [J].国际心血管病杂志,2012,39(6):327-328.

[21]中华医学会心血管病学分会，中国医师协会心律学专业委员会.非瓣膜病心房颤动患者新型口服抗凝药的应用中国专家共识 [J].中华心律失常学杂志,2014,18(5):321-329.

(收稿：2015-12-20修回：2016-05-20)

(本文编辑：丁媛媛)

100029首都医科大学附属北京安贞医院心内科

胡荣,Email:huronggg@126.com

10.3969/j.issn.1673-6583.2016.04.004