帕金森病睡眠障碍的研究概况

朱其凤（广西中医药大学附属瑞康医院，广西 南宁　530011）

帕金森病睡眠障碍的研究概况

朱其凤
（广西中医药大学附属瑞康医院，广西 南宁530011）

帕金森病；睡眠障碍；失眠；觉醒障碍

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）在中老年人群中较为多见。PD患者除了有较为常见的静止性震颤、肌肉强直、运动迟缓、姿势步态等运动症状，还有自主功能障碍、抑郁、焦虑、睡眠障碍等非运动症状。睡眠障碍（sleep disorder，SD）是指入睡困难和非正常的睡眠状态，在PD非运动症状中最为常见，发生率为65%～95%［1］，严重影响患者的生活质量。正确认识PD睡眠障碍的类型、病因及治疗方案，将有助于PD睡眠障碍的有效治疗。因此，本文就帕金森睡眠障碍类型、病因及治疗的研究进展作一综述。

1　PD的睡眠障碍类型

目前PD睡眠障碍尚无国际公认的分类标准，根据其常见临床症状主要分为失眠、快速动眼睡眠期行为障碍、觉醒障碍、睡眠相关运动障碍等。

1.1失眠主要是指患者对睡眠时间和（或）质量不满足并影响日间社会功能的一种主观体验［2］，主要包括入睡困难、睡眠中断、夜间惊醒、早醒等。Ylikoski等［3］对1 447例PD患者进行的调查研究显示，失眠（符合ICD-10诊断标准）发生率达47.9%，失眠主诉中入睡困难占18%，睡眠中断占81.54%，夜间惊醒占31.3%，早醒占40.4%。

1.2快速眼动睡眠期行为障碍快速眼动睡眠期行为障碍（rapid eyemovement sleep behavior disorder，RBD），是指发生在快速眼动睡眠期的正常脑电图活动的抑制和肌肉张力消失时，出现与梦境相关的以复杂运动为特征的发作性疾病，包括梦魇、喊叫、肢体自发动作，可伤及自身或他人。Muntean等［4］研究发现，快速眼动睡眠期行为障碍在PD的发生率在15%～47%。张长国等［5］研究结果显示，PD患者快速眼动睡眠行为障碍发生率为35.3%，与国外发生比例相近。

1.3觉醒障碍主要包括白天过度嗜睡（excessive daytime sleepiness，EDS）和睡眠发作。白日过度嗜睡是指一种夜间清醒而白天瞌睡的异态睡眠表现；睡眠发作与发作性睡病症状类似，主要表现为无先兆的、发作性的、无法克制的睡眠，一般持续几秒钟，可看作是EDS的另一种形式。患者夜间睡眠障碍可以导致EDS，另外PD治疗药物的副反应亦可引起EDS［6］。余舒扬等［7］研究显示，伴发睡眠障碍的PD患者EDS发生率高达61.74%。娄凡等［8］研究亦发现，PD患者的EDS发生率达62.7%，其中步态困难为主型的占63.89%，震颤为主型的占60%，两种不同PD亚型的EDS发生率有差异。

1.4睡眠相关运动障碍，包括不宁腿综合征和周期性腿动等。不宁腿综合征（restless legs syndrome，RLS）又称不安腿综合征，是一种发作性感觉运动障碍疾病，其发病机制可能与多巴胺功能障碍、铁代谢障碍等有关［9］。RLS多发生在安静不活动时或卧床入睡前，表现在下肢出现难以描述的不适感、蚁走感、刺痛、麻胀感等，这些症状会影响睡眠。周期性腿动是在睡眠中重复出现刻板的下肢肌肉收缩，多见于老年人，又称夜间肌阵挛。每晚可达数百次，持续0.5～5.0秒，中间间隔为20～40秒，周期性性发作，严重干扰患者的睡眠。夜间周期性腿动常与RLS同时存在。国外Peralta等［10］对113例PD患者调查研究发现，RLS发生率为24%。陈楚霜等［11］纳入107 例PD患者的研究显示，PD患者的RLS发生率为13.08%。

2　PD睡眠障碍的原因

PD患者的睡眠障碍发生机制与多种因素有关，不仅与原发病本身因素（包括神经生化改变、夜间运动障碍、自主神经功能障碍、睡眠呼吸障碍等）有关，而且与药物因素、精神心理、年龄等因素有关。

2.1疾病本身因素①神经递质改变：神经递质系统是调节睡眠和觉醒的生化基础，其中去甲肾上腺素、乙酞胆碱参与脑电觉醒，黑质纹状体多巴胺系统参与行为觉醒。除了维持清醒状态之外，多巴胺还参与调节睡眠稳态［12］。有研究提示，多巴胺能通过激活多巴胺D2受体来调节小鼠的昼夜节律［13］。因此PD多巴胺缺乏会导致患者的睡眠-觉醒状态的紊乱。PD的神经变性病变除可累及黑质以外，还会出现蓝斑、中缝核、孤束核、迷走神经背核、网状结构等神经元变性缺失，使唤醒系统受损，影响了正常睡眠觉醒周期［14］。此外，褪黑素是松果体分泌的一种神经内分泌激素，能通过特异受体介导发挥调节昼夜节律和睡眠的作用。PD患者褪黑素分泌的昼夜节律较正常人迟钝［15］，可能成为PD患者昼夜节律功能障碍和日间睡眠过多的发生机制之一。②夜间运动障碍：PD患者的黑质纹状体多巴胺含量明显减少，加之夜间药物覆盖不足，出现动作迟缓、肢体震颤、肌强直或肌张力增高等运动症状，夜间不适感明显，患者易出现入睡困难和夜间觉醒。如合并睡眠相关运动障碍如不宁腿综合征和周期性腿动等，这些症状均会使PD的睡眠障碍加剧［16］。PD病情的进展，患者夜间运动症状进一步加重，患者夜间不适感增加，更易导致PD睡眠障碍的进展。③自主神经功能障碍：PD患者中自主神经功能障碍的发生率较高，且涉及的临床症状广泛，约70%～80%的PD患者有自主神经功能障碍［17］。夜间流涎、夜尿多、尿失禁、便秘等自主神经功能障碍的频繁发生也会扰乱PD患者的睡眠。④睡眠呼吸障碍：PD患者上气道肌肉组织经常会出现锥体外系症状，严重会引起上气道梗阻、气流受限；同时PD的自主神经功能紊乱可引起上气道肌肉张力障碍、运动不协调、收缩无力等，致上气道梗阻、气流受限，这些因素均有可能参与PD睡眠呼吸障碍的发生［18］。PD患者睡眠呼吸障碍的发生率要高于正常人［19］。睡眠呼吸障碍导致PD患者吸入空气受阻，血氧水平下降，引起睡眠障碍，包括睡眠中断、夜间觉醒增加、睡眠结构紊乱、白天嗜睡等。

2.2药物因素多巴胺能改善PD的运动症状，但也会影响患者的睡眠质量。多巴胺能药物对患者睡眠的影响表现为剂量相关效应，小剂量多巴胺能药物改善夜间运动障碍可促进睡眠，而大剂量多巴胺能药物会引起睡眠障碍［20］。多巴胺能制剂的长期应用亦会出现白天瞌睡、睡眠发作等症状［21-22］。多巴胺受体激动剂、抗胆碱能药物和金刚烷胺可能会引起PD的睡眠障碍。多巴胺受体激动剂的使用早期会导致PD患者出现白天过度嗜睡，而到达较高剂量后嗜睡症状反而减轻［23］。这一作用机制，可能是多巴胺受体激动剂在较低剂量时主要激动D2受体，增加慢波睡眠和快速眼动睡眠，降低清醒度，促进睡眠；在较高剂量时可激活D1受体，减少慢波睡眠和快速眼动睡眠，提高清醒度，导致失眠。

2.3精神心理因素抑郁和焦虑作为PD常见的非运动症状，据文献报道，PD患者抑郁障碍的发生率为40%～50%，焦虑障碍的发生率为3.6%～40.0%［24］。由于行动困难、治疗时间长、病情缓慢进展等PD疾病本身特点以及部分抗PD药物副作用所致，PD患者容易产生抑郁、焦虑等心理状态，进而出现失眠等睡眠障碍。国内祝雅静等［25］对106例PD患者3年半的随访发现，PD的睡眠障碍与焦虑、抑郁状态相关。

2.4年龄因素随着年龄增长，生理性睡眠时间减少，睡眠结构也发生改变，也会导致PD患者睡眠状态的改变，出现睡眠时间减少、难入睡等现象。国外有研究报道［26］，PD患者≤40岁的睡眠障碍发生率为29.4%，＞40岁眠障碍发生率为55.2%，说明PD患者的年龄越大，越容易出现睡眠障碍。

3　PD睡眠障碍的治疗

药物治疗是PD睡眠障碍的主要治疗方法，其他方法还包括心理干预、行为疗法和康复治疗等。药物治疗需要结合PD睡眠障碍类型和病因来选择治疗药物。

3.1失眠的治疗PD患者的失眠由于白天服用的多巴胺能药物浓度在夜间已耗尽，夜间出现冻结或震颤等PD运动症状导致，2014年中国PD治疗指南建议加用左旋多巴控释剂、多巴胺受体激动剂或COMT抑制剂则会有效［27］。左旋多巴控释片可在夜间也维持一定的血药浓度，对夜间PD运动症状起到较好的控制效果，有效改善睡眠障碍。如果与服用抗PD药物有关，如正在服用司来吉兰或金刚烷胺，则需要调整服药时间，尽量避免夜间服用，若无明显改善，则需减量甚至停药［27］。如果上述药物调整无效，可考虑给予镇静催眠药物如苯二氮卓类药物或新型非苯二氮卓类药物，镇静催眠药物的治疗原则是用药剂量个体化，尽量使用最低有效剂量［2］。国外Menza等［28］的一项临床随机对照研究显示，艾司佐匹克隆能有效改善失眠PD患者的睡眠质量，减少夜间觉醒次数。褪黑素类药物作为一类改善睡眠的新药物，Medeiros等［29］研究发现3mg的褪黑素能改善失眠PD的自身睡眠感受。近期一项小型随机研究还显示，使用光照疗法进行认知行为治疗或多虑平10mg/d均能显著改善PD的失眠症状［30］。

3.2RBD的治疗PD合并RBD，可睡前给予氯硝西泮［27］。诚然，无论PD与否，氯硝西泮都是作为RBD的主流治疗药物，有研究报道高达90%的RBD患者最初对较低剂量（0.5～1.0mg）反应良好［31］。虽然氯硝西泮大多数患者初始治疗有效，但是部分患者会逐渐出现药物耐受而需要增加剂量，在老年患者中使用需谨慎药物副作用的影响。一项随机安慰剂对照的小样本临床研究显示，小剂量褪黑素（3mg）对RBD有治疗效果［32］。近期一项临床研究发现，6mg褪黑素对RBD的治疗效果与0.5 mg氯硝西泮相当，但是不良反应要小于氯硝西泮［33］。然而褪黑素长期应用后也会变得疗效下降，其在PD睡眠的临床应用仍需要足够大样本的临床证据支持。

3.3EDS的治疗EDS可能与PD夜间睡眠障碍或疾病本身有关，也与抗帕金森病药物DR激动剂或左旋多巴应用有关。多巴胺受体激动剂如吡贝地尔、普拉克索等能减少PD的症状波动和开关现象，亦有助于改善PD患者的失眠，但这类药存在白天嗜睡的副作用［21］。如果患者在每次服药后出现嗜睡，则提示药物过量，将用药减量会有助于改善EDS；也可予左旋多巴控释剂代替常释剂，可能会有助于避免或减轻服药后嗜睡［27］。如果日间嗜睡症状仍较明显，莫非达尼是治疗重度日间嗜睡的候选药物之一。多数研究显示200 mg剂量的莫非达尼对PD白天瞌睡症状有明显改善作用［34-35］。Lou等［36］研究发现莫非达尼100mg（每天2次）亦能减少PD的日间睡眠发作和瞌睡症状。而Tyne等［37］研究报道，莫非达尼虽然能改善PD的白天瞌睡症状，但将莫非达尼加量至400mg时仍不能改善PD患者的自身主观疲劳感觉。另一项纳入36例的随机对照研究显示，哌甲酯能有效降低PD患者的白天主观疲劳感觉，但其不良反应较安慰剂对照组明显增加［38］。不过该研究样本量较小，哌甲酯的有效性仍有待更多临床研究证据支持。

3.4睡眠相关运动障碍的治疗不宁腿综合征是PD的主要睡眠相关运动障碍，其反复发作导致PD患者夜间无法入眠。PD的不宁腿综合征多由PD的疾病病情所致，多需要多巴胺能药物治疗，主要治疗药物包括复方左旋多巴制剂、多巴胺能受体激动剂等［9］。

3.5其他病因治疗如患者的睡眠障碍涉及焦虑抑郁等PD精神心理因素，还需针对PD抑郁焦虑等采取有效的治疗，亦能改善PD的睡眠障碍。合并睡眠呼吸障碍的PD患者如抗PD药物治疗无效，且主要表现为阻塞性睡眠呼吸暂停综合征，其初始治疗包括控制体重、持续气道正压通气治疗、口腔矫治器等，若初始治疗无效可考虑悬壅垂腭咽成形术等手术治疗［39］。

4　结论

睡眠障碍是一个较普遍的医疗问题，特别是PD患者的发生率较高，严重影响患者的睡眠质量和生活质量。PD的睡眠障碍类型多样，发病病因涉及多种因素，治疗方案日新月异，因此深入认识PD睡眠障碍类型、病因及最新治疗方法，将有助于临床医师制订有效的临床治疗决策，改善PD患者的睡眠质量和生活质量。

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（编辑熊瑜）

R741

A

2095-4441（2016）02－0101－04

2016-05-03

广西卫计委自筹经费科研课题（编号：Z2016224）