自噬参与非酒精性脂肪肝的病理生理进展

2016-03-09李蓓蕾纪云西广西中医药大学05级硕士研究生广西南宁53000浙江中医药大学浙江杭州30053

广西中医药大学学报 2016年2期

李蓓蕾，纪云西（.广西中医药大学05级硕士研究生，广西南宁　53000；.浙江中医药大学，浙江杭州　30053）

自噬参与非酒精性脂肪肝的病理生理进展

李蓓蕾1，纪云西2
（1.广西中医药大学2015级硕士研究生，广西南宁530001；2.浙江中医药大学，浙江杭州310053）

自噬；非酒精性脂肪肝；综述

自噬是一种新陈代谢现象，广泛存在于真核细胞生物体内，是机体组织的自我防御机制和细胞的自我修复过程，能够维持细胞能量平衡［1］。非酒精性脂肪肝（NAFLD）是一种应激性代谢肝脏损伤疾病，与遗传易感和胰岛素抵抗密切相关，其病理改变类似于酒精性肝病（ALD），但是患者无过量饮酒史，NAFLD里的疾病谱包含非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、非酒精性单纯性脂肪肝及其相关肝细胞癌和肝硬化［2］。近年来研究发现，自噬与NAFLD形成、发展密切相关，本文将相关领域的研究进展进行分析总结，以期阐明自噬在防治NAFLD方面的作用机制。

1　　自噬机制

自噬是真核细胞利用溶酶体降解线粒体和大分子物质等自身受损的细胞器的过程，是细胞利用溶酶体大范围降解长寿命蛋白质、大分子物质、核糖体及受损细胞器的过程［3-4］。也是肝细胞中脂肪分解代谢的一个途径［5］，细胞呼吸利用氧合成ATP，当由氧衍生的ROS的产生及其作用超过对其防御或清除的能力时，可造成组织、细胞损伤。自噬过程中，有三种不同的从细胞物质到溶酶体内的运送途径，因此，自噬可以分为三种形式：小自噬、巨自噬和分子伴侣介导的自噬［6］。

小自噬是指包裹在溶酶体的细胞物质直接降解在溶酶体内。巨自噬是常见的自噬，自噬体包含着细胞质成分，运送到溶酶体或者液泡，并与之相融合。分子伴侣介导的自噬是通过分子伴侣将细胞浆成分运输到液泡或者溶酶体，并将其内含的成分降解。目前发现有三十余种参与酵母自噬的特异性基因，这些基因被称为酵母自噬相关基因（ATG）。Atg3，Atg5，Atg7，LC3（Microtubule-associated protein 1 light chain 3，MAP1-LC3）参与自噬过程中蛋白的加工修饰［7］，在细胞的生长旺盛阶段，Atg基因是失活的，表明自噬是促进细胞存活的机制，自噬可以促进细胞代谢物的清除、重建细胞结构、生长与分化，是细胞的一种生存防御机制。

2　　自噬作用与非酒精性脂肪肝

NAFLD的发生、进展与营养过剩、能量代谢失调导致的机体肥胖、胰岛素抵抗（IR）、内质网应激等密不可分，被认为是代谢综合征在肝脏的表现［8］。肝脏是除脂肪外第二大储脂仓库，主要存储中性脂类。近年来，脂肪的分解被认为由脂肪酶负责。脂肪能被溶解酶体内酸性脂肪酶降解并分解成外源性脂蛋白。自噬对内源性脂肪代谢的调节作用为自噬在细胞水平对肝脏病理生理提供了一个新的机制，最明显的影响就是自噬水平调节影响剩余脂肪存积。NAFLD发病机制当前并无确切的定论，最广泛被认同的是经典“二次打击”学说［9］，该学说认为“第一次打击”是由于胰岛素抵抗引起肝细胞内甘油三酯合成与转运紊乱致肝脏中脂质沉积，进一步引起单纯的脂肪变性；“第二次打击”是在第一次打击之后，肝脏组织细胞受到活性氧（ROS）诱导的产生氧化应激、炎症反应及坏死，从而促使肝硬化的发生和发展。NAFLD发病早期，自噬的发生减少了细胞凋亡［10］，而晚期的自噬在NAFLD中则是促凋亡作用，自噬参与了NAFLD的发病发展过程［11］。

2.1自噬参与NAFLD“第一次打击” 汪斐等［12］报道IR是NAFLD初次打击的基础，也是NAFLD发病的始动因素。IR状态下，胰岛素对脂肪代谢调节作用减弱，血中游离脂肪酸（FFA）明显增多［13］。血浆中的FFA可增加肝细胞内线粒体肿胀和通透性，其中一部分FFA可进入线粒体进行氧化，线粒体自噬可以选择性地降低脂滴，从而减少脂滴在肝星状细胞的累积，进一步阻止NAFLD的发展［14］。也有研究发现［15］，长期高脂饲养肥胖大鼠血浆中FFA增高明显而其肝细胞自噬活性下降，自噬与NAFLD发病产生的FFA密切相关。另一部分FFA会转变为甘油三酯储存在肝细胞内加重肝脏脂肪变性。另有研究表明［16］，抑制自噬可增加体外培养大鼠肝细胞中的甘油三酯水平，增进自噬可减少肝脏脂肪的过度积聚，故自噬能够有效调节肝脏中的糖脂代谢，清除受损的线粒体，对脂肪肝诱导的肝损害具有保护作用。但自噬发生的机制尚未十分确切，在酵母自噬相关基因（Atg7）敲除的小鼠中，自噬活性明显下降，肝细胞内脂质的堆积增多，导致小鼠肥胖和IR［17］。陈洁等［18］研究发现，在脂肪肝发生的过程中，Atg7的表达被抑制后，进而减弱了自噬对细胞的保护作用，导致肝细胞脂质的堆积，肝细胞损伤加重。因此，自噬参与了NAFLD的“第一次打击”的发生过程。

2.2自噬参与NAFLD“第二次打击” 在“第一次打击”中，肝脏由于胰岛素抵抗而蓄积了大量的FFA，FFA通过过氧化应激导致核转录因子（NF-κB）激活炎症反应，促进炎症因子释放；FFA过氧化应激直接导致线粒体损伤，ATP合成障碍，细胞内脂质过氧化产物堆积，诱发细胞凋亡、坏死［19-20］。NF-κB是一种“第二次打击”的因子，能够使细胞产生氧化应激，使肝细胞内产生大量的ROS，ROS包括羟基（OH-）、超氧阴离子基（O2-）、过氧化氢（H2O2）等，ROS进一步导致细胞凋亡［21］。过氧化产物、ROS、炎症反应等构成了NAFLD发病的“第二次打击”。

有研究表明毛孢菌丝体显著上调游离脂肪酸处理的肝细胞自噬水平，炎症显著缓解，肝脏病理改善且生存率显著提高［22］。国外研究表明细胞自噬作用的增高会减少Mallory-Denk（MDBs）小体的形成，继而减少肝细胞发生凋亡［23］。另外，自噬通过抑制促凋亡基因（BAX）的转录，可以抑制NAFLD发病过程中脂质刺激引起的肝细胞凋亡［24］。细胞内ROS可以诱导自噬作用，而反之自噬的激活又会清除渗漏ROS的线粒体，进而降低ROS对细胞的毒性损伤，抑制肝脏的炎症反应来减轻肝脏损害［25］。

综上所述，自噬在NAFLD形成的两次打击中均有明显的调控作用。在正常机体中，自噬发挥着维持细胞内环境稳态的作用［26］，而在某些情况下，自噬又能引起细胞自噬性死亡。然而，在大多数肝脏疾病中，研究更支持自噬在不利环境下发挥保护细胞存活的作用。自噬可以调控肝脏脂质沉积、氧化应激、炎症反应，通过自噬的调控作用，可以减少肝细胞损害，从而保护肝细胞。因此，在生理状况下，寻找一种适度调控自噬的方式用以治疗自噬相关性疾病是十分必要的。

3　　问题与展望

NAFLD是非常普遍的慢性肝病，经历单纯性脂肪病变、非酒精性脂肪肝、肝纤维化甚至肝癌的演变过程，自噬作为一种保护机制，和肝纤维化有着密切的关系，随着对细胞自噬机制和NAFLD关系的不断深入了解，发现自噬或能促进细胞内胶原蛋白降解。因此，自噬作为一种新的治疗靶向正逐渐受到重视［27］。NAFLD发病过程中，产生毒性脂质如磷脂、游离脂肪酸、游离胆固醇（FC）等，脂质的大量堆积，线粒体过氧化反应，致使肝细胞损伤、坏死，而自噬激活后，能够减少肝细胞内的氧化应激和肝脏脂质沉积及炎症反应，但自噬过度的激活，也可以诱发细胞死亡，加重病情，所以，适当合理的激活自噬，可以达到安全有效的预防和治疗NAFLD的目的［28］。自噬参与了NAFLD的发病与发展，但目前，自噬在NAFLD领域的研究还处于起步阶段，亚细胞器如线粒体、内质网及核糖体自噬是否参与NAFLD肝细胞损伤与修复，及其自噬抑制剂和激动剂在NAFLD临床中的运用以及如何把握运用时机等诸多问题亟待解决，我们仍需进一步研究，并使其为NAFLD的治疗提供新的方向。

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