芹菜素药理作用的研究进展*

郭　霜，张晚霞，余　薇

(湖北科技学院糖尿病心脑血管湖北省重点实验室，湖北 咸宁 437100)



芹菜素药理作用的研究进展*

郭霜，张晚霞，余薇**

(湖北科技学院糖尿病心脑血管湖北省重点实验室，湖北 咸宁 437100)

关键词：芹菜素；药理活性

芹菜素(apigenin)又称芹黄素。是一种黄酮类化合物，其化学结构为4，5，7-三羟基黄酮，分子式为C15H10O6，相对分子质量270。纯品呈浅黄色或黄色粉末，几乎不溶于水，部分溶于热酒精，溶于稀KOH溶液、二甲基亚砜(DMSO)。芹菜素作为一种分布广泛的天然植物成分，有着其重要的药理学价值。近年来对芹菜素的研究也越来越活跃，其新的药理学活性也被逐渐发掘。本文就芹菜素近5年的药理学效应研究进展做一综述。

1芹菜素抗肿瘤作用

1.1前列腺癌前列腺癌是指发生在前列腺的上皮性恶性肿瘤，是危害男性健康主要疾病之一。芹菜素在治疗前列腺癌时，可抑制前列腺癌PC-3和DU145细胞XIAP、c-IAP1、c-IAP2和生存蛋白(survivin)的表达且成剂量依赖型。同时芹菜素对降低细胞活力和通过增加细胞色素C来诱导细胞凋亡有重大意义。其治疗机制都与下调Bcl-xL和Bcl-2、增加Bax蛋白活性形式有关。Shukla S 等[1]研究表明芹菜素能抑制I类组蛋白去乙酰化酶和HDAC1蛋白的表达，从而增加乙酰化Ku70和Bax溶解导致癌细胞凋亡。Singh V 等[2]又证实芹菜素可选择性的抑制肿瘤受体β(ER-β)被蛋白酶系统的降解。具体机制与抑制糜蛋白酶样活性，通过PSMA5阻碍其装配和抑制前列腺癌细胞的USP14酶活性有关。

1.2胃癌胃癌在我国各种恶性肿瘤中位居首位。Chen等[3]研究表明芹菜素可抑制胃癌细胞HGC-27、SGC-7901的增殖，并呈剂量依赖型。芹菜素治疗癌细胞并无明显细胞周期性，但观察到其对细胞核具有较高的细胞凋亡率和典型的凋亡形态学变化。同时芹菜素也可以降低胃癌细胞线粒体膜电位，显著升高Caspase-3和Bax的表达水平，下调Bcl-2的表达且呈剂量依赖。

1.3结肠癌Lefort等[4]在研究芹菜素对结肠癌的作用时发现，芹菜素可以增强抗转移蛋白CD26对结肠癌细胞的活性。CD26作为一种多功能的细胞表面蛋白，通过其关联的二肽基肽酶IV(DPPIV)和细胞外腺苷脱氨酶(eADA)的酶活性抑制肿瘤通路转移。芹菜素可以上调人HT-29和HRT-18结肠癌细胞表面CD26表达。当芹菜素与化疗药物(如伊立替康，5-氟尿嘧啶，奥沙利铂)配合使用治疗晚期大肠癌时CD26的效应将被增强。例如对于伊立替康，芹菜素能引起4倍药物效力的增加。刘斌等[5]证实芹菜素能以剂量和时间依赖的方式增强阿司匹林对表达COX-2的结肠癌细胞增殖的抑制。其机制为协同增强阿司匹林对COX-2表达抑制和对TNF-c诱导的IκBα降解的抑制。

1.4卵巢癌卵巢癌是发病率仅次于子宫颈癌和子宫体癌而列居第三位的恶性肿瘤。Tang AQ等[6]研究发现芹菜素抑制卵巢癌细胞增殖，其作用是通过抑制卵巢癌SKOV3 衍生球细胞的自我更新能力并下调Gli1和 CK2α蛋白的表达来实现的。另有研究表明芹菜素能抑制紫杉醇耐药的卵巢癌细胞IL-6/STAT3信号传导通路、下调Axl和Tyro3 RTKs基因的表达[7]。

1.5乳腺癌 乳腺癌是一种发生在乳腺腺上皮组织的恶性肿瘤。乳腺癌中99%发生在女性，男性仅占1%。根据Chen JY等[8]研究证明芹菜素可诱导丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)依赖的人乳腺癌细胞凋亡，其作用机制与诱导氧化应激和抑制谷胱甘肽 S-转移酶π有关。张伟然等[9]探讨芹菜素对乳腺癌MDA-MB-231细胞系列凋亡影响，证实芹菜素可通过非p53依赖性凋亡有效抑制乳腺癌MDA-MB-231细胞增殖，其机制可能与P73介导PIG3基因表达的上调，突变型p53基因表达的下调，以及Bax/Bcl-2 比值的增加有关。另有文献证实芹菜素可通过外源性途径诱导HER2过表达的乳腺癌细胞凋亡，包括诱导p53依赖的细胞凋亡途径，同时阻碍STAT3、NFκB信号通路[10]。

1.6神经性肿瘤胶质瘤是一种中枢神经恶性肿瘤，目前有关于芹菜素对胶质瘤细胞的抑制作用国内外研究报道较少。杨志英等[11]用四甲基偶氮唑盐(MTT)比色法，检测不同浓度的芹菜素作用不同时间对人胶质瘤细胞株U251生长的影响。证明芹菜素有抑制人胶质瘤细胞U251细胞增殖的作用。

神经母细胞瘤属于神经内分泌性肿瘤，可以起源于交感神经系统的任意神经脊部位。其最常见的发生部位是肾上腺。Chakrabarti等[12]经实验证实芹菜素能抑制人类恶性神经母细胞瘤SK-N-DZ 和SK-N-BE2细胞的侵袭、增殖并诱导其凋亡。

1.7白血病据文献，芹菜素在治疗人早幼粒细胞白血病方面也有显著功效。芹菜素可以抑制DNA拓扑异构酶催化功能，并涉及白血病细胞DNA的代谢的许多方面，包括复制和转录过程。Nakazaki等[13]研究表明芹菜素-7-葡萄糖苷能抑制早幼粒细胞白血病HL-60细胞的生长且呈剂量依赖型，但是芹菜素并不能导致该细胞的凋亡。在细胞周期不同阶段的细胞分布显示被治疗的细胞在G2/M期有显著增加。同时芹菜素-7-葡萄糖苷能诱导HL-60细胞粒细胞的分化。Gonzalez-Mejia等[14]发现热休克蛋白-27(Hsp-27)在白血病细胞中的高表达有助于抗肿瘤治疗。芹菜素正是通过差异性调节Hsp-27特定残基的磷酸化从而诱导白血病细胞的凋亡。

2芹菜素抗炎作用

环氧合酶(COX)和前列腺素合酶已被证实与各种炎症性疾病发病机制有关，COX-2作为诱导型的环氧合酶能通过上调促炎症因子从而加重炎症免疫反应。而核因子-κB(NF-κB)，是一种核转录因子，是炎症过程中的调节器。参与免疫反应的早期和炎症反应各阶段的许多分子都受NF-κB的调控，包括：TNF-α、IL-1β、IL-2、IL-6、IL-8、IL-12、iNOS、COX-2。Wang等[15]研究证明芹菜素有抗炎作用，其机制可能是通过对COX-2和NF-κB活性的抑制而减少促炎性细胞因子的产生。Patil等[16]也证实芹菜素能抑制PMA诱导的A549细胞促炎症细胞因子和AP-1因子。另有研究发现microRNAs(miRs)通过调节基因的表达在炎症反应中发挥核心作用，但芹菜素能通过抑制LPS诱导的miR-155的表达而在体内发挥有效的抗炎活性[17]。

3芹菜素抗氧化作用

芹菜素抗氧化作用是由其独特的化学结构决定的，其 4′、5、7位的三个羟基能结合活性自由基，5、7位的酚羟基也可以螯合金属离子，而C2C3双键也对芹菜素抗氧化作用有一定影响。其抗氧化机制可以概括为以下几点：直接清除自由基、螯合金属离子、抑制NO生成、抑制DNA损伤、抑制脂质过氧化等。近日Paredes-Gonzalez等[18]在研究芹菜素与皮肤癌的关系时发现芹菜素通过表观遗传修饰激活小鼠表皮JB6 P +细胞Nrf2抗氧化应激信号，同时降低DNA甲基转移酶(DNMT)和组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)活性。同时Huang等[19]研究发现芹菜素可以通过ERK2 / Nrf2/ARE信号通路，上调大鼠肝原细胞HO-1，GCLC，和GCLM基因的转录，从而抑制叔丁基过氧化氢(tBHP)诱导的氧化应激。

4芹菜素抗菌、抗病毒作用

经学者长期研究发现黄酮类化合物不仅能抑制革兰氏阳性和阴性菌，而且对一些具有耐药性的菌种也有抑制作用。张新娟等[20]就芹菜素对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)菌株的作用进行研究。发现芹菜素对MRSA菌株显示良好抗性，同时与喹诺酮类和氨基糖苷类抗生素联合应用呈现协同作用。同时，芹菜素也具有抗病毒的作用。近日，有学者[21]研究发现芹菜素能限制口蹄疫病毒的感染并抑制病毒IRES驱动的翻译活动。其抑制口蹄疫病毒感染是在病毒后进入的阶段而且芹菜素并没有表现出细胞外的杀病毒活性。芹菜素抗病毒的机制可能与干扰口蹄疫病毒的内部核糖体进入位点的翻译活动有关。

5芹菜素对心血管的作用

5.1芹菜素对心肌损伤保护作用Hu等[22]研究了芹菜素对大鼠心肌缺血/再灌注损伤保护作用。实验证明芹菜素通过改善缺血心脏的恢复功能，减少心肌梗死面积，降低肌酸激酶同工酶活性、冠状动脉血流中乳酸脱氢酶活力，降低心肌细凋亡率，降低caspase-3的活性，上调抗凋亡蛋白Bcl-2和下调促凋亡蛋白Bax。同时API对I/R时磷酸化的p38 MAPK有抑制作用。这些充分表明API对心肌细胞的I/R 损伤有保护作用。王仙等[23]研究发现芹菜素对大鼠阿霉素性心肌损伤具有保护作用，具体表现为阿霉素+芹菜素各剂量组的心肌损伤减轻、血清心肌酶CK-MB以及TLR4表达下降且呈现剂量依赖性。

5.2芹菜素对高血压的作用催英杰[24]在通过对高血压大鼠长期喂养芹菜素后发现芹菜素对大鼠心血管重塑具有保护作用。相较于空白组，芹菜素组的高血压大鼠左心室质量及左心室质量/体质量有明显下降，主动脉、心肌血管紧张素转化酶(ACE)含量也呈下降趋势。因此得出芹菜素降压与心血管重塑的保护作用，其机制可能是抑制ACE。

5.3芹菜素对动脉粥样硬化的作用芹菜素改善动脉粥样硬化和血栓的形成是通过抑制血小板花生四烯酸代谢途径来实现的。但如今越来越多的证据表明，巨噬细胞可以促进动脉粥样硬化形成。Wang等[25]证实芹菜素可以通过诱导巨噬细胞的凋亡和下调细胞因子(TNF-α、IL-1β、IL-6)的分泌改善动脉粥样硬化。

6芹菜素其他作用

6.1芹菜素对脊髓损伤的保护作用Zhang等[26]研究发现芹菜素对脊髓损伤有保护作用。芹菜素治疗组能逆转性的使SOD和GSH-Px活性降低，增加脊髓损伤引起的MDA水平，降低血清IL-1，肿瘤坏死因子和细胞间粘附分子-1在脊髓损伤后的释放。证明芹菜素能明显促进脊髓损伤后大鼠神经功能的恢复。

6.2芹菜素对骨细胞作用Goto等[27]在研究芹菜素对骨细胞的影响时，证实芹菜素能明显抑制细胞增殖和成骨细胞分化的指标，如胶原蛋白的合成，碱性磷酸酶活性。成骨细胞MC3T3-E1钙沉淀浓度在1-10μM，当钙浓度在10μM时，芹菜素完全抑制小鼠脾细胞的多核破骨细胞的形成。同时注射10mg/kg的芹菜素可抑制股骨OVX小鼠骨小梁流失。

6.3芹菜素对人脐静脉内皮细胞的保护作用汪云开等[28]研究证明芹菜素能降低同型半胱氨酸对内皮细胞活力的影响，且呈剂量依赖型。同时可以降低MDA 、LDH 量，降低NADPH 酶活性和细胞凋亡数量，减少活性氧并增加GSH-px活性。由此得出芹菜素是通过其抗氧化、抑制内皮细胞凋亡作用保护和修复同型半胱氨酸诱导的内皮细胞的损伤。

6.4芹菜素对糖尿病的作用已有研究证实芹菜素能控制糖尿病小鼠体重的增加，使肥胖小鼠的空腹血糖水平降低，葡萄糖负荷后的胰岛素水平降低，胰岛素敏感性增加。从而对糖尿病起治疗作用[29]。由于α-葡萄糖苷酶(AG)在碳水化合物的消化中起着至关重要的作用。那么α-葡萄糖苷酶抑制剂(AGIS)则将成为一类有发展前景的抗糖尿病药物。Wang等[30]研究发现芹菜素能有效抑制AG活性并减少NO释放，从而预防糖尿病及其并发症的发生。金妍等[31]通过在马齿苋中提取黄酮苷类化合物研究其抗糖尿病活性成分。结果显示芹菜素-4，-O-α-L-鼠李糖苷抗糖尿病活性最强，对胰岛素抵抗的HepG2细胞葡萄糖消耗有显著提高，同时能使该细胞Akt的磷酸化水平显著下降。

7展望

芹菜素作为一种具有研究潜力的天然黄酮类化合物，近年来有关于它的药理作用和生物学特征已得到了广泛研究。现已被公认的药理效应有抗炎、抗氧化、抗菌、抗病毒和抗癌等。有流行病学研究表明，饮食富含黄酮类的食物能降低某些癌症的风险，特别是乳腺癌、消化道癌、皮肤癌、前列腺癌和某些血液恶性肿瘤。虽然如今对芹菜素一些药理学作用及其机制已有了很深层次的研究。但是这些研究大多存在于动物和体外实验，人体临床试验研究尚未进行，因此芹菜素在人体内的药理作用、不良反应、安全性就不得而之。所以对芹菜素各方面的研究还需进一步深入。

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*基金项目：湖北省自然科学基金项目(2014CFB382)；湖北科技学院科研课题(ZX1305，BK1408)

中图分类号：R285.5

文献标识码：A

文章编号：2095-4646(2016)03-0273-04

DOI:10.16751/j.cnki.2095-4646.2016.03.0273

(收稿日期：2015-11-10)

**通讯作者，E-mail:yuwei0805@163.com