降脂药苯扎贝特合成工艺改进探析

沈丽萍

北京科信必成医药科技发展有限公司哈尔滨分公司 黑龙江哈尔滨 150008

降脂药苯扎贝特合成工艺改进探析

沈丽萍

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在现在医药行业不断发展的过程中，对其中部分药物进行有效合成和分解对我国医药行业发展起到非常重要的作用。在目前对苯扎贝特进行深入研究中，发现苯扎贝特本身对调节人体脂肪疾病有非常显著的治疗效果。但是目前降压药中苯扎贝特的含量还有一定缺失，造成收率不高，这就需要对苯扎贝特进行有效的合成，并对其中涉及的合成工艺进行全面分析和研究。

苯扎贝特；合成；进展

在对苯扎贝特进行临床研究中，发现该药物对于人体脂肪疾病具有非常良好的治疗效果。这也从本质上导致这项药物在我国医药行业的发展有很大的提升。加上苯扎贝特与辛伐他汀联合使用，对现在社会上常见的混合性高脂血症患者也具备一定治疗效果，也就是说这类药物在对患者进行血脂疾病治疗的时候，其自身治疗效果明显高于单药治疗效果。在目前对苯扎贝特进行研究中，了解到传统的合成工艺在现在社会不断发展的过程中也出现了一些弊端，针对于这一点就需要在对苯扎贝特进行合成的时候采取新的合成工艺，保证整个苯扎贝特的合成过程能够更加顺利的进行。[1]

一、苯扎贝特的合成

传统的苯扎贝特在合成的时候需要采取片状氢氧化钠作为整个过程的催化剂。在这个过程中还需要对氢氧化钠的浓度和整个过程中需要使用的材料进行详细核算，保证材料自身成分符合苯扎贝特合成的需求。[2]在进行合成的时候还需要保证相应流程符合苯扎贝特的制备工艺，其根本原因在于进行苯扎贝特制备合成的时候，材料使用顺序差异对合成后的苯扎贝特质量也会产生非常严重的影响。在进行试验的时候会发生在整个过程中析出白色苯扎贝特固体，在这个时候还需要对其中存在的杂质进行有效处理，减少苯扎贝特固体中杂质的含量。要想保证白色苯扎贝特中杂质含量有一定减少，就需要在这个时候降低氯仿的用量，并且对氯仿的滴入时间进行有效保证。另外在这个时候还需要降低试验操作时的温度，减少发生试验回流的时间。在合成完成之后发现采用这种方法进行苯扎贝特合成中的含量可以达到93%，剩余的粗品在进行第二次结晶的时候可以达到整个苯扎贝特的纯度要求。

粉状氢氧化钠作催化剂，TEBA作相转移催化剂，由氯仿、丙酮和N-对羟基苯乙基-4-氯苯甲酰胺合成了苯扎贝特。工艺条件为：N-对羟基苯乙基-4-氯苯甲酰胺27.5g，粉碎好的氢氧化钠70g，丙酮480g，TEBA4g，在30-35℃控速滴加氯仿5h，回流3h，蒸馏回收丙酮，用盐酸酸化至pH=3.5-4.0时，过滤，得苯扎贝特粗品（HPLC≥98%）。在丙酮中加活性炭提纯得苯扎贝特精品。合成的工艺条件容易控制，合成原料价格适中，容易制备，产品的收率较高，三废容易处理，对环境污染较小，经处理后的三废符合国家排放标。分析了合成过程中滴加速度、回流时间、反应pH值、反应温度等因素影响，并对苯扎贝特的熔点、水分、含量进行了检测。

以50%氢氧化钠溶液为催化剂，TEBA作相转移催化剂，由氯仿、丙酮和N-对羟基苯乙基-4-氯苯甲酰胺合成了苯扎贝特。工艺条件为：N-对羟基苯乙基-4-氯苯甲酰胺20g（71mmol）、丙酮350mL、TEBA0.5g（2mmol），滴加50%氢氧化钠溶液100mL，在50℃滴加氯仿26mL，同温搅拌80min，回收丙酮，滴加15%盐酸调至pH3.5-4.5，抽滤，得米色苯扎贝特粉末，产率98%。

二、苯扎贝特合成的影响因素

（一）催化剂和相转移催化剂对反应的影响

前面也清楚说明在进行苯扎贝特合成的过程中，采用的催化剂主要是片状氢氧化钠，这种氢氧化钠在丙酮中的溶解性比较小，这就导致在进行合成的时候需要的时间比较长。因此要想保证氢氧化钠在丙酮中的溶解性有一定提升，就需要在进行合成之前将氢氧化钠进行粉碎处理。但是在氢氧化钠粉碎之后，经常因为吸收空气中的水分变成糊状体，这就导致整个合成试验不能顺利进行。[3]但是在整个试验中将催化剂换成氢氧化钾，能够有效保证其自身与丙酮进行融合，而且整个反应过程也比较平稳。由于氢氧化钾在进行加料处理的时候会发生反应爆发的现象，因此可以采取氢氧化钠溶液代替片状催化剂。

（二）滴加温度对反应的影响

滴加氯仿温度对丙酮跟氯仿的重排反应有一定的影响，温度过低，当反应体系温度低于25℃时，反应进行得很慢，短时间内无法反应完全甚至不反应，析晶慢，所析出的晶体不粘稠，比较稀少，确保晶后离心出的产品少，颗粒比较粗糙，收率低。而当滴加温度高于35℃时，反应进行太快，重排后产生的副产物随之增加，析出的晶体很粘稠，不利于生产操作，使产品的收率大大降低。为了能使反应完全，所以在滴加氯仿的温度一般温度宜控制在25-35℃。反应的产量与反应温度也有关系，反应温度高、加热时间长将使油状物增多，因而要严格控制反应温度并避免加热时间过长。

（三）滴加速度对反应的影响

在温度较低时，滴加速度过快会使反应温度迅速降低，物料就会从溶剂中析出，这样就有一部分物料不能很好的和氯仿反应，待反应时会大量放热，导致冲料，影响产品的收率和质量。在温度较高时，滴加速度过快会使反应温度迅速上升，同样会导致冲料，影响产品的收率和质量。所以要控制好滴加速度，及时观察温度变化，保持滴加速度与滴加温度相一致，以保证产品的收率和质量。

（四）pH对反应的影响

pH的控制范围直接影响着产品的收率和生产成本。当pH控制在3.0以下时，所用盐酸过量太多，苯扎贝特的成本高；当pH控制在4.5以上时，酸化不完全，苯扎贝特不能完全析出，导致产率低，同样成本高；当pH控制在3.0-4.5左右时，酸过量不多，苯扎贝特完全析出，产品质量好，产率高，成本低。所以pH宜控制在3.0-4.5。

（五）丙酮对反应的影响

丙酮既是反应物，在反应中又起溶剂的作用[4]。若用片状氢氧化钠作催化剂，反应结束后需要蒸馏回收过量的丙酮，因本反应是无水反应，必要时需精馏回收丙酮，循环再利用，做到经济环保，降低生产成本。若用氢氧化钠（钾）溶液作催化剂，则丙酮不经精馏除水直接回收套用，可用大量的水溶解丙酮，以减少丙酮对产品的溶解，从而提高产量，降低成本。2.6n（氯仿）∶n（CLN）对反应的影响在苯扎贝特合成过程中，过量的氯仿在碱性条件下易于丙酮及产品相互作用，发生副反应，产生新的杂质，从而影响产品产量和质量。通常n（氯仿）∶n（CLN）为4-5，为了减少杂质的产生，宜适当降低氯仿用量，控制n（氯仿）∶n（CLN）为2-3，进而降低生产成本。

三、结束语

综上所述可以看出在现在社会上使用的苯扎贝特对人体发生的脂肪疾病具有非常良好的治疗效果，这就需要采取有效的合成方法对苯扎贝特进行合成。在对苯扎贝特合成试验中，传统的合成方法中还存在一定弊端，这就需要采取有效的技术方法提高整个苯扎贝特合成的纯度。另外在进行苯扎贝特合成的时候还需要对影响合成试验的因素有一个全面的了解，并对这些因素进行有效解决，从根本上促使我国医药行业中的苯扎贝特合成试验能够更加顺利的进行，有效提高我国医药行业的发展速率。

[1]吴洁，倪沛洲，唐伟方.苯扎贝特的合成工艺改进[J].中国药科大学学报.2003（03）

[2]吴洁.苯扎贝特的相转移催化法合成[J].中国医药工业杂志.2008（09）

[3]陈亚萍.苯扎贝特的合成研究[J].辽宁化工.2007（11）

[4]吴洁.苯扎贝特合成过程中的杂质分离及工艺改进[J].中国现代应用药学.2006（04）

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1672-5018（2016）07-246-01