4-溴代百里香酚的合成

卞云鹏，韩莉，罗金岳，徐徐，刘祖广（南京林业大学化学工程学院，江苏 南京 0037；广西林产化学与工程重点实验室，广西 南宁 530006）



4-溴代百里香酚的合成

卞云鹏1，韩莉1，罗金岳1，徐徐1，刘祖广2
（1南京林业大学化学工程学院，江苏 南京 210037；2广西林产化学与工程重点实验室，广西 南宁 530006）

摘要：以百里香酚为原料，通过溴取代反应合成4-溴代百里香酚。采用FTIR、1H NMR等手段对产物进行了表征，确定了产物结构。探讨了溶剂种类、溴代剂种类和用量、反应时间、反应温度和微波加热功率对产物得率的影响，得到适宜的工艺条件为：以N-溴代丁二酰亚胺为溴代剂，n(百里香酚)∶n(N-溴代丁二酰亚胺)=1∶1.5，溶剂为乙酸，反应温度为20℃，反应时间15min，微波反应功率500W。在上述条件下，4-溴代百里香酚的得率为65.1%。

关键词：4-溴代百里香酚；N-溴代丁二酰亚胺；百里香酚；辐射；优化；合成

第一作者：卞云鹏（ 1989—），男，硕士研究生。E-mail 743095391@ qq.com。联系人：罗金岳，教授，研究方向为林产化学加工。E-mail luojinyue@njfu.com.cn。

百里香酚主要来源于百里香属植物中，在香料领域和医疗领域有广泛的应用[1]，研究表明百里香酚的生物活性主要来源于其酚羟基结构[2]，近年来，百里香酚衍生物得到了国内外研究者的广泛关注。

目前对于百里香酚衍生物的研究主要集中在百里香酚的酚羟基改性上[3]，酚羟基经过修饰后主要获得抗吸血虫、抗心律失常和抗高血压等作用的化合物[4-6]，但对百里香酚其他位置的修饰报道很少。崔志斌等[7]以百里香酚为原料，通过Mannich反应合成了一系列Mannich碱化合物，抑菌实验证明Mannich碱化合物对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、沙门氏菌具有良好的抑菌活性。NAGLE等[8]以百里香酚为原料，经醚化反应合成了2-丁氧基-4-甲基-1-异丙基苯，采用大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、黑曲霉菌和青霉菌进行了体外抗菌实验，结果显示，2-丁氧基-4-甲基-1-异丙基苯具有良好的抗菌活性。研究表明4-溴代百里香酚具有良好的杀菌和抑菌活性[8-9]。本研究以百里香酚为原料，N-溴代丁二酰亚胺为溴取代剂，在微波辐射下合成4-溴代百里香酚，考察不同工艺条件对反应的影响，从而为合成此类化合物提供了一种新的路径。

1　实验

1.1试剂和仪器

百里香酚、N-溴代丁二酰亚胺、二溴海因、N-溴代乙酰胺、溴水、冰乙酸、碳酸氢钠、无水乙醇、二氯甲烷、石油醚、氯化锌等，所有试剂均为分析纯。

MAS-I型常压微波辅助合成/萃取反应仪，Agilent 7890A型气相色谱仪，Nicolet 380傅里叶变换红外光谱仪，Bruker Avance AV-500核磁共振波谱仪。

1.2实验方法

称取一定量的百里香酚加入微波反应瓶中，选择溶剂溶解，加入适量催化剂，充分搅拌，在微波反应仪中在设定温度下反应一定时间，反应结束后倒入冰水中进行冷却，加入碳酸氢钠中和使溶液pH=7，然后加入二氯甲烷进行萃取，分液漏斗分离出有机组分，加入无水硫酸钠除去水分，过滤，减压蒸馏得到黄色油状液体。用柱层析纯化，石油醚/二氯甲烷（体积比为5∶1）为淋洗剂，得到的目标组分经真空干燥后，经红外、核磁等手段对产物进行结构表征。其反应式如式（1）。

2　结果与讨论

2.1结构表征

以四甲基硅烷（TMS）为内标，CDCl3为溶剂，质子共振频率为500MHz，测定产物的核磁共振氢谱，各个质子的化学位移归属为：δ 7.42（s，1H，溴代基邻位C—H），δ 6.69（s，1H，羟基邻位C—H），δ 5.42（s，1H，苯环上—OH），δ3.22～δ3.28（m，1H，异丙基上C—H），δ 2.37（s，3H，苯环上—CH3），δ 1.31～δ1.33（d，6H，异丙基上—CH3）。与文献[9]相符。

以KBr为背景液，采用液膜法测定产物的红外吸收光谱，各个吸收峰归属如下：3426.69cm−1为羟基—OH伸缩振动；2952.67cm−1为连接苯环的—CH3伸缩振动；1642.70cm−1，1565.84cm−1，1418.51cm−1为苯环的C=C骨架伸缩振动；1306.41cm−1为甲基的对称变形振动，697.86cm−1为C—Br的伸缩振动。

从FTIR和1H NMR数据可知：产物为4-溴代百里香酚。

2.24-溴代百里香酚合成工艺条件的选择

2.2.1不同溶剂对产物得率的影响

以N-溴代丁二酰亚胺为溴取代剂，反应时间10min，n(百里香酚)∶n(N-溴代丁二酰亚胺)=1∶1，反应温度25℃，微波辐射加热功率500W，此条件下百里香酚的转化率和反应的选择性如图1所示。

由图1可知，不同溶剂下反应产物的转化率、选择性和得率都不同，与其他溶剂相比，乙酸对于本反应具有更高的产物得率，相同条件下，乙酸做溶剂时，原料转化率与目标产物选择性最高，可能是由于乙酸的羧基氢原子能够部分电离成氢离子释放出来，有利于自由基取代反应，所以选择乙酸作为反应溶剂。

2.2.2不同溴取代剂对产物得率的影响

以乙酸为溶剂，反应时间10min，n(百里香酚)∶n(N-溴代丁二酰亚胺)=1∶1，反应温度25℃，微波辐射加热功率500W，此条件下百里香酚的转化率和反应的选择性如图2所示。

由图2可知，不同溴取代剂对反应的转化率、选择性都不相同，其中二溴海因与N-溴代丁二酰亚胺的转化率明显高于其他3种溴取代剂，而对于目标产物的选择性，N-溴代丁二酰亚胺与N-溴代酰胺明显高于二溴海因、N-溴代乙酰胺和溴水，其中N-溴代丁二酰亚胺对于反应的转化率与选择性都是最高的，可能是由于N-溴代丁二酰亚胺更利于自由基取代反应和亲电加成反应，而且N-溴代丁二酰亚胺对于溴取代反应的选择性很好。所以综上，选择N-溴代丁二酰亚胺作为溴取代剂。

图2　不同溴取代剂对产物得率的影响

2.2.3溴代剂用量对产物得率的影响

以N-溴代丁二酰亚胺为溴代剂，乙酸为溶剂，反应时间10min，反应温度25℃，微波辐射加热功率500W，此条件下百里香酚的转化率和产物的选择性如图3所示。

图3　溴代剂用量对产物得率的影响

由图3可知，N-溴代丁二酰亚胺用量对于百里香酚的转化率影响十分明显。随着溴取代剂用量的增加，百里香酚的转化率明显提高，当n(百里香酚)∶n(N-溴代丁二酰亚胺)=1∶1.5时，百里香酚的转化率增加趋于平稳，而百里香酚的选择性随着物质量之比的增加呈现先上升后下降的趋势。综上所述，选择n(百里香酚)∶n(N-溴代丁二酰亚胺)= 1∶1.5为适宜的溴代剂量。

2.2.4反应温度对产物得率的影响

以乙酸为溶剂，反应时间10min，n(百里香酚)∶n(N-溴代丁二酰亚胺)=1∶1.5，微波辐射加热功率500W，此条件下百里香酚的转化率和产物的选择性如图4所示。

图4　反应温度对产物得率的影响

由图4可知，当反应温度小于20℃时，百里香酚的转化率和产物的选择性一直处于上升趋势，当反应温度达到20℃时，百里香酚的转化率与产物的选择性达到最大值，当反应温度继续升高时，百里香酚转化率趋于稳定，产物的选择性也逐渐下降，所以选择20℃反应温度为宜。

2.2.5反应时间对产物得率的影响

以乙酸为溶剂，n(百里香酚)∶n(N-溴代丁二酰亚胺)=1∶1.5，反应温度20℃，微波辐射加热功率500W，此条件下百里香酚的转化率和产物选择性如图5所示。

图5　反应时间对产物得率的影响

由图5可以看出，百里香酚的转化率在反应10min前随着时间的延长而上升，当反应时间达到10min后，百里香酚转化率的增加趋于平稳。而百里香酚的选择性刚开始随着时间的延长呈现逐渐上升趋势，当反应时间达到15min时，产物的选择性达到最大，然后继续延长反应时间时，产物的选择性呈现下降趋势，由于随着反应时间的增长，酚羟基邻位的溴取代产物逐渐增加，综合百里香酚的转化率与产物的选择性，当反应时间为15min时，产物得率最高。

2.2.6微波加热功率对产物得率的影响

以N-溴代丁二酰亚胺为溴取代剂，乙酸为溶剂，反应时间15min，n(百里香酚)∶n(溴代剂)=1∶1.5，反应温度20℃，此条件下百里香酚的转化率和反应的选择性如图6所示。

图6　微波加热功率对产物得率的影响

由图6可以看出，微波的加热功率对于百里香酚的转化率没有太大的影响，百里香酚的选择性基本保持在89.7%～91.6%，没有太大的波动。而产物的选择性随着微波功率的增大呈现先上升后下降的趋势，而且反应颜色呈现逐渐加深，说明不同微波加热功率对于相同极性分子的影响是不同的，反应了微波对化学反应有着选择性加热的问题（即微波分子结构与微波频率的匹配关系），存在着某些非热效应的影响，或者是分子活化的影响，当微波辐射加热功率达到500W时，产物的选择性达到最高，所以采用微波加热功率为500W。

2.2.7稳定性实验

综合各单因素实验条件，4-溴代百里香酚的合成反应适宜的制备工艺条件为：选用N-溴代丁二酰亚胺为溴取代剂，乙酸为溶剂，n(百里香酚)∶n(溴取代剂)=1∶1.5，反应时间15min，反应温度20℃，微波辐射加热功率500W；在此条件下，重复4次实验4-溴代百里香酚的得率如表1所示。4次平均值为65.1 %，反应的稳定性较好。

3　结　论

（1）以百里香酚为原料，N-溴代丁二酰亚胺为溴取代剂，通过微波辐射加热合成了4-溴代百里香酚，该工艺原料廉价易得、反应温和可控、反应时间短，是一项富有前景的溴取代合成工艺。

（2）采用FTIR和1H NMR对产物进行了表征，确定产物为4-溴代百里香酚。探讨了溶剂种类、溴取代种类和用量、反应时间、反应温度和微波加热功率等因素对反应的得率和选择性的影响，确定了适宜的制备条件：乙酸为溶剂，n(百里香酚)∶n(N-溴代丁二酰亚胺)=1∶1.5，反应时间15min，反应温度20℃，微波辐射加热功率500W，在此条件下，4-溴代百里香酚的得率为65.1%。

参考文献

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研究开发

Synthesis process research of 4-bromothymol

BIAN Yunpeng1，HAN Li1，LUO Jinyue1，XU Xu1，LIU Zuguang2
（1College of Chemical Engineering，Nanjing Forestry University，Nanjing 210037，Jiangsu，China；2Guangxi Key Laboratory of Chemistry and Engineering of Forest Products，Nanning 530006，Guangxi，China）

Abstract：4-bromothymol was synthesized by the bromination reaction using thymol as starting material. The product was characterized by FTIR，1H NMR and the product structure was determined. The effects of different solvent，the type and amount of bromine generation agent，the reaction time，the reaction temperature and microwave heating power on the yield of product were discussed. The N-bromobutanimide was used as bromine generation agent and the solvent was ethanol acetic acid. The optimum conditions were：n(thymol)∶n(N-bromobutanimide)=1∶1.5. The reaction temperature was 20℃，the reaction time was 15min，the microwave heating power was 500W. Under the above optimal conditions，4-bromothymol yield was 65.1%.

Key words：4-bromothymol；N-bromobutanimide；thymol；radiation；optimization；synthesis

基金项目：国家自然科学基金（31470597）及广西林产化学与工程重点实验室重点项目（GXFC13-01）。

收稿日期：2015-04-24；修改稿日期：2015-08-10。

DOI：10.16085/j.issn.1000-6613.2016.01.032

中图分类号：TQ 655

文献标志码：A

文章编号：1000–6613（2016）01–0239–04