细菌感染与慢性下腰痛的研究进展

涂 计， 李文甜， 杨 操△

1华中科技大学同济医学院附属协和医院骨科，武汉 4300222武汉生物制品研究所病毒性疫苗研究室，武汉 430207



细菌感染与慢性下腰痛的研究进展

涂 计1， 李文甜2， 杨 操1△

1华中科技大学同济医学院附属协和医院骨科，武汉 4300222武汉生物制品研究所病毒性疫苗研究室，武汉 430207

慢性下腰痛； Modic改变； 腰椎间盘突出症； 细菌感染； 痤疮丙酸杆菌

慢性下腰痛(low back pain，LBP)是以下腰背部疼痛为特征的一组疾病。下腰痛是一个模糊的概念，急、慢性腰部扭伤、压缩性骨折、腰椎间盘突出症、椎管峡部裂和椎体滑脱、骨质疏松症、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、感染、脊柱肿瘤、神经血管疾患、脏器性疾患精神因素等原因都会引起下腰部的疼痛。2013年，来自丹麦的Albert等[1]提出椎间盘中的厌氧菌轻度感染对慢性下腰痛的产生起着不可或缺的作用。这一发现对慢性下腰痛的机制研究具有启发作用，本文就近年来关于细菌感染与慢性下腰痛的研究进展作一综述。

1 慢性下腰痛及其成因

慢性下腰痛是中年人最常见的疾患，这类疾病对经济和人群造成了很大的负担。据不完全统计，全球饱受下腰痛困扰的人群已经从1990年的5 820万上升到2010年的8 300万。早在2001年，Seitz等[2]的调查就表明，德国直接用于治疗下腰痛的费用高达50亿欧元，间接损失达130亿欧元，并且有逐年攀升的趋势。很多情况下，患者所显示出的症状与脊髓的影像结果不相匹配，这一现状令临床医生和患者感到相当苦恼[3]。

目前慢性下腰痛的具体病因还不明确，一些学者已经取得了许多富有成效的研究成果，最主要的观点体现在以下几个方面。非脊柱性因素，包括①心理因素：据Buchbinder和Kendall等[3-4]的调查和研究，以及美国马里兰州罗克维尔市保健医疗政策研究所制定的成人急性腰痛指南[5]在慢性下腰痛急性发作期转变为慢性下腰痛的过程中，心理因素发挥着至关重要的作用。Stenger[6]和Kerns[7]认为负性情绪直接影响下丘脑的内分泌系统和植物神经系统，导致内源性致痛物质水平增高、抑痛物质水平降低，使痛阈下降，最终加剧患者原有的疼痛，形成恶性循环。Pincus等[8]的调查也显示，心理因素尤其是明显的压力、忧郁的情绪以及心理因素躯体化在急性下腰痛过渡为慢性下腰痛的过程当中起着不可忽视的作用。②吸烟：An等[9]的研究表明，吸烟患者腰椎间盘突出和颈椎病的发生率分别是不吸烟人群的3倍和3.5倍。致病机制可能为尼古丁通过诱导降钙素抵抗和降低成骨细胞的功能干扰骨代谢，致使椎间盘营养受到影响，加速椎间盘的退变[10-11]。③病理因素：最常见的原因是肾脏和血管病理改变，但应注意排除肾结石、腹主动脉瘤等相关疾病。④肥胖：体重过重的患者腰椎间盘所承受的压力比一般人大，更容易产生下腰痛的症状。Karchevsky等[12]的研究也证实患者体重越重，微骨折及其他类型损伤就会越多，就更容易产生下腰痛的症状。⑤外伤：急、慢性腰部扭伤。

脊柱性因素，包括：①腰椎间盘病变；②神经根性损害；③脊柱肿瘤。此外，Albert[1]和Vital[13]等近年来对下腰痛的发生机制和转归进行了深入研究，认为腰椎终板区Modic改变也与下腰痛有密切关系。

2 慢性下腰痛与Modic分型之间的关系

2.1 Modic改变的分型及其研究进展

Modic改变即腰椎终板及终板下骨质在MRI上的信号改变，Modic等[14]首先对其进行了系统描述，通过重点观察和描述腰椎终板及终板下骨质的信号改变，将其分为3型：Ⅰ型(4%)，T1低信号，T2高信号，其病理学表现为组织学上的水肿表现，与终板裂缝和软骨下骨髓血管化增加有关，合并有显微骨折现象；Ⅱ型(16%)，T1高信号，T2正常或轻度升高，其病理学表现为骨髓脂肪变性(红骨髓为黄骨髓所替代)或骨髓缺血坏死；Ⅲ型，T1和T2均为低信号，病理学表现为骨髓脂肪沉积均已被硬化骨所替代，多见于老年脊柱椎体。

Modic改变的类型不是固定不变的，随着时间变化其各型之间有可能发生相互转换。Toyone等[15]曾报告ModicⅠ型与腰椎不稳定密切相关，该型的腰痛症状也往往较重。而丹麦的Albert和他的同事[1]也认为对于与突出腰椎盘相邻的椎体出现骨骼肿胀(ModicⅠ型改变)的慢性腰痛患者，阿莫西林-克拉维酸钾片(Bioclavid)可明显缓解腰腿痛，并降低慢性腰痛相关的残疾风险，因此Albert[1]和Vital[13]等推测腰椎终板区Modic改变与下腰痛有密切关系，其分型对临床上下腰痛的诊断和治疗将会有一定参考价值。

2.2 Modic改变的发生及其引起下腰痛的机制

目前普遍认为Modic改变的形成可能与以下几个因素有关：①退变的椎间盘终板承受的轴向载荷及应力增加从而影响局部骨髓的微环境，导致骨髓在组织学上发生改变；②反复的力学负荷导致终板及终板下骨显微骨折；③椎间盘重复性创伤引起髓核内部炎性物质(肿瘤坏死因子、PGP、白细胞介素等)产生，炎性物质通过终板扩散导致局部炎症；④低毒力感染等因素。近年来，国内外学者对Modic改变引起下腰痛的发生机制进行了深入研究，目前普遍认为与以下两种因素有关：①局部炎症引起慢性下腰痛，Crock[16]提出了“椎间盘内部破裂”的观点，他认为椎间盘反复损伤会导致髓核中炎性物质的生成，如这些毒性物质弥散过终板，可能引起局部炎性反应，进而产生疼痛。②对于低毒力细菌感染，Stirling等[17]通过手术发现，有53%的腰椎间盘膨出的患者合并有低毒性厌氧菌感染。Albert等[1]对32例出现下腰痛并伴有Modic改变的患者应用抗生素治疗，获得了较好疗效。因此，进一步提示了细菌感染与下腰痛之间可能存在的紧密关系。

3 慢性下腰痛与细菌感染之间关系的研究

传统观念认为，神经根的疼痛一般是由于椎间盘髓核脱出或突出，导致部分神经根受到机械性压迫所致。另外，暴露的神经根髓核还与脊神经根炎有关，而化学性的脊神经根炎则被认为与神经根疼痛的发病机制相关[18-21]。对于化学性的坐骨神经痛，早期的治疗措施主要应用的是抗肿瘤坏死因子和白介素-6的单克隆抗体。Cohen和Ohtori等[22-23]的实验结果证实了使用硬膜外注射特定炎性介质的抗体对缓解坐骨神经痛有显著疗效。

2001年，Stirling等[17]首先报道：在椎间盘中的慢性低毒性细菌感染会引起一系列的炎症反应，从而刺激神经根，引发持续性的神经根疼痛和变性。这项研究报告表明，低毒性的微生物的感染，例如痤疮丙酸杆菌(P.acnes)可能会造成持续性的下腰痛和腰椎间盘突出的神经根病变，这一假说引起了极大的关注和争论。随后，Albert等[1]开展了一系列随机、双盲、安慰剂对照研究。其一选择了61例成年患者作为研究对象，这些患者经MRI检查证实为腰椎间盘突出，并且准备进行手术治疗，研究人员从每例患者的腰椎部位采集5个组织标本，发现46%的感染为厌氧菌感染，7%为厌氧菌和需氧菌混合感染。另外，在40%患者的标本培养物中发现了痤疮丙酸杆菌，这一厌氧菌主要存在于人体皮肤、毛囊和牙龈。研究者还发现，在髓核被厌氧菌感染的椎间盘中，80%在与突出椎间盘相邻的椎体出现Modic Ⅰ型改变；相反，在被需氧菌感染的椎间盘中并未出现这一改变，而微生物培养阴性的椎间盘中仅仅44%出现Modic Ⅰ型改变；厌氧菌培养阳性与Modic 1型改变显著相关。另外一个研究中，选取的是162例腰椎间盘突出后下腰痛持续6个月以上的成年患者，所有受试者在影像学上均出现了Modic Ⅰ型改变。受试者被随机分入阿莫西林克拉维治疗组(500 mg/125 mg，3次/d，共治疗100 d)或安慰剂组，并接受1年随访。结果显示，抗生素组患者的疾病相关残疾评分和腰椎疼痛均显著改善。然而这项研究得到的结果与Stirling等得到的结果却有不同，Albert等认为，在椎间盘终板中出现信号改变，这种低级别的细菌感染可能是其始发因素。他们认为健康的椎间盘中是没有血管的，当发生短暂的菌血症时，椎间盘中的血管的生成给细菌的滋生提供了条件，最终导致的椎间盘终板中出现了Modic Ⅰ型改变。目前，这种假说已经通过实验研究[24]和临床随机对照研究[25]得到了证明。而研究也已经证实了椎间盘物质被细菌感染的假设，这个主要的微生物目前被证实是痤疮丙酸杆菌，同时也包括其他的微生物，如丙酸杆菌、凝固酶阴性葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、弗氏柠檬酸杆菌、蜡样芽孢杆菌等也已经被证实。然而也有研究认为，这些微生物的滋生反映的是开放性手术创面的污染，而并不是来自于椎间盘内的污染[26-28]。

McLorinan等[28]在79例开放性脊柱手术中，通过采集皮肤样本，创面组织，以及用生理盐水冲洗过的伤口，研究了所采取样本污染的可能性。结果表明，皮肤样本中有29.1%检测到细菌的存在，创面组织中比例为21.5%，生理盐水冲洗过的创面中比例占16.5%。这些样本中主要的微生物被证明是痤疮丙酸杆菌，其次是凝固酶阴性的葡萄球菌。这些细菌在电子荧光显微镜下多为典型的单细胞，而不是多细胞聚集物。多细胞的聚集物往往更容易存在于污染的环境中，而并非是感染的创面坏境中。因此间接证实Albert的假说，该假说已经挑战了椎间盘突出的治疗和发病机制。

4 总结与展望

近期研究表明低毒性细菌感染在慢性下腰痛中扮演着一定的角色，虽然目前还不能得到广泛认同，但是椎间盘感染假说已经被认为在下腰痛的发病机制中起着不可忽视的作用，而这一假说一旦成立，其意义不亚于幽门螺杆菌的发现。目前的研究中，最大的困难是区别椎间盘特定细菌感染和外来物质的污染中哪一个是导致慢性下腰痛的主要原因，未来应将此作为研究重点。我们有理由相信，这些研究成果，将会完善下腰痛的发病机制和治疗。

[1] Albert H B，Lambert P，Rollason J，et al.Does nuclear tissue infected with bacteria following disc herniations lead to modic changes in the adjacent vertebrae?[J].Eur Spine J，2013，22(4)：690-696.

[2] Seitz R，Schweikert B，Jacobi E，et al.Economic rehabilitation management among patients with chronic low back pain[J].Schmerz，2001，15(6)：448-452.

[3] Buchbinder R，Blyth F M，March L M，et al.Placing the global burden of low back pain in context[J].Best Pract Res Clin Rheumatol，2013，27(5)：575-589.

[4] Kendall N A.Psychosocial approaches to the prevention of chronic pain：the low back paradigm[J].Baillieres Best Pract Res Clin Rheumatol，1999，13(3)：545-554.

[5] Acute low back problems in adults.Guideline overview.Agency for Health Care Policy and Research Rockville，Maryland[J].J Nat Med Assoc，1995，87(5)：331-333.

[6] Stenger E M.Chronic back pain：view from a psychiatrist’s office[J].Clin J Pain，1992，8(3)：242-246.

[7] Kerns R D.Anger expression and chronic pain[J].J Behav Med，1994，17(1)：57-67.

[8] Pincus T，Burton A K，Vogel S，et al.A systematic review of psychological factors as predictors of chronicity disability in prospective cohorts of low back pain[J].Spine(Phila Pa 1976)，2002，27(5)：E109-120.

[9] An H S，Sliveri C P，Simposon J M，et al.Comparison of smokinghabits between patient with surgically confirmed herniated lumber and cervical disc disease and control[J].J Spinal Disord，1994，7(5)：369-373.

[10] de Vernejoul M C，Bielakoff J M，Herve M，et al.Evidence for defective osteoblastic function.A role for alcohol and tobacco consumption in osteoporosis in middle-aged men[J].Clin Orthop Relat Res，1983，(179)：107-115.

[11] Hollo I，Gergely I，Boross M.Smoking results in calcitonin resistance[J].JAMA，1977，237(23)：2470.

[12] Karchevsky M，Schweitzer M E，Carrino J A，et al.Reactive endplatemarrow changes：asystematic morphologic and epidemiologic evaluation[J].Skeletal Radiol，2005，34(3)：125-129.

[13] Vital J M，Gille O，Pointillart V，et al.Course of Modic 1 six months afterlumbar posterior osteosynthesis[J].Spine(Phila Pa 1976)，2003，28(7)：715-721.

[14] Modic M T，Steinberg P M，Ross J S，et al.Degenerative disk disease：assessment of changes in vertebral body marrow with MR imaging[J].Radiology，1988，166(1)：193-199.

[15] Toyone T，Takahashi K，Kitahara H，et al.Vertebral bonemarrow changes in degenerative lumbar disc disease：an MRI study of 74 patients with low back pain[J].J Bone Joint Surg Br，1994，76(5)：757-764.

[16] Crock H V.Internal disc disruption.A challenge to discprolapse fifty years on[J].Spine(Phila Pa 1976)，1986，11(6)：650-653.

[17] Stirling A，Worthington T，Rafiq M，et al.Association between sciatica andPropionibacteriumacnes[J].Lancet，2001，357(9273)：2024-2025.

[18] Olmarker K，Rydevik B，Nordborg C.Autologous nucleus pulposusinduces neurophysiologic and histologic changes in porcine caudaequina nerve roots[J].Spine(Phila Pa 1976)，1993，18(11)：1425-1432.

[19] Yabuki S，Igarashi T，Kikuchi S.Application of nucleus pulposus to thenerve root simultaneously reduces blood flow in dorsal root ganglion and corresponding hindpaw in the rat[J].Spine(Phila Pa 1976)，2000，25(12)：1471-1476.

[20] Yabuki S，Kikuchi S，Olmarker K，et al.Acute effects of nucleus pulposus on blood flow and endoneurial fluid pressure in rat dorsal root ganglia[J].Spine(Phila Pa 1976)，1998，23(23)：2517-2523.

[21] Lidslot L，Olmarker K，Kayama S，et al.Nucleuspulposus inhibits the axonal outgrowth of cultured dorsal root ganglioncells[J].Eur Spine J，2000，9(1)：8-13.

[22] Cohen S P，Bogduk N，Dragovich A，et al.Randomized，double-blind，placebo-controlled，dose-response，and preclinical safety study of transforaminal epidural etanercept for the treatment of sciatica[J].Anesthesiology，2009，110(5)：1116-1126.

[23] Ohtori S，Miyagi M，Eguchi Y，et al.Efficacy of epidural administrationof anti-interleukin-6 receptor antibody onto spinal nerve for treatment of sciatica[J].Eur Spine J，2012，21(10)：2079-2084.

[24] Albert H B，Manniche C，Sorensen J S，et al.Antibiotic treatment in patients with low-back pain associated with Modic changes type 1(bone oedema)：a pilot study[J].Br J Sports Med，2008，42(12)：969-973.

[25] Albert H B，Sorensen J S，Christensen B S，et al.Antibiotic treatment in patients with chronic low back pain and vertebral bone edema(Modic type 1 changes)：a double-blind randomized clinical controlledtrial of efficacy[J].Eur Spine J，2013，22(4)：697-707.

[26] Carricajo A，Nuti C，Aubert E，et al.Propionibacteriumacnescontamination in lumbar disc surgery[J].J Hosp Infect，2007，66(3)：275-277.

[27] Ben-Galim P，Rand N，Giladi M，et al.Association between sciatica and microbial infection：true infection or culture contamination?[J].Spine(Phila Pa 1976)，2006，31(21)：2507-2509.

[28] McLorinan G C，Glenn J V，McMullan M G，et al.Propionibacteriumacneswound contamination at the time of spinal surgery[J].Clin Orthop Relat Res，2005，(437)：67-73.

(2016-04-15 收稿)

R282.71

10.3870/j.issn.1672-0741.2016.05.023

涂 计，男，1992年生，硕士研究生，E-mail：tuji86@hotmail.com

△通讯作者，Corresponding author，E-mail：yangcao1971@sina.com