盐酸羟考酮控释片联合氟比洛芬酯对中重度肿瘤骨转移疼痛患者的疗效观察*

严 鹏， 晁腾飞， 梅 齐， 胡广原

华中科技大学同济医学院附属同济医院肿瘤科，武汉 430030



临床研究

盐酸羟考酮控释片联合氟比洛芬酯对中重度肿瘤骨转移疼痛患者的疗效观察*

严 鹏， 晁腾飞， 梅 齐， 胡广原△

华中科技大学同济医学院附属同济医院肿瘤科，武汉 430030

目的 研究盐酸羟考酮控释片(奥施康定)联合氟比洛芬酯治疗中重度肿瘤骨转移疼痛的疗效及其对患者心理和生活的影响。方法 对128例患有中重度疼痛的恶性肿瘤骨转移患者的疼痛强度采用数字分级法(NRS)进行评估，经盐酸羟考酮控释片联合氟比洛芬酯注射液治疗，观察患者疼痛控制的有效率、显效率以及不良反应，并使用汉密尔顿抑郁量表(HDRS)、汉密尔顿焦虑量表(HAMA)和世界卫生组织生存质量测定量表(WHOQOL-100)评价患者治疗前后的心理状况和生活质量的变化。结果 128例患者中疼痛完全缓解26例，明显缓解53例，疼痛控制的有效率为90.6%，显效率为61.7%；不良反应主要为便秘、恶心呕吐、腹胀、头晕、厌食，均可耐受。通过HDRS、HAMA和WHOQOL-100量表评估，治疗后疼痛患者在心理及生活质量方面均较治疗前有改善，并且重度疼痛组患者获得的改善更加明显。结论 盐酸羟考酮控释片联合氟比洛芬酯治疗肿瘤骨转移中重度疼痛有较好的临床效果，患者的疼痛缓解率较高，联合用药的安全性也较好，且能明显缓解患者的抑郁和焦虑情绪，提高患者的生活质量，值得在临床广泛应用。

盐酸羟考酮控释片； 氟比洛芬酯； 骨转移； 癌痛； 心理； 生活质量

肿瘤骨转移是晚期恶性肿瘤患者常见的临床症状，多见于肺癌、乳腺癌、鼻咽癌、前列腺癌等，通常伴有转移部位的疼痛并影响到肢体活动，严重影响患者的生活质量[1-2]。在临床实践中，阿片类药物是治疗癌痛最基础也是最主要的药物，但肿瘤骨转移所致的疼痛因常伴有炎性疼痛和神经病理性疼痛等特点，所以较一般性癌痛更为复杂，临床上单用阿片类药物往往不能得到满意的镇痛效果，但若只加大阿片类药物的使用剂量又容易产生便秘、恶心呕吐、腹胀等不良反应而严重影响肿瘤晚期患者的医从性，进而影响其镇痛效果，因此临床上越来越多地开始尝试联合用药来治疗骨转移癌痛[3-4]。盐酸羟考酮控释片是阿片受体的纯激动剂，对中枢神经系统的阿片受体有很强的亲和力，镇痛机制与吗啡相似，口服后血药浓度会出现2个释放时相，药物作用能持续12 h，口服生物利用度高，比其它阿片类药物的生物利用度有明显优势[5-6]。氟比洛芬酯注射液是一种非甾体静脉注射用靶向镇痛药物，它具有抗炎、止痛及解热作用。与口服剂型相比，氟比洛芬酯注射液可最大程度避免对局部胃黏膜的刺激等不良反应，而且起效更快[7-8]。本研究观察盐酸羟考酮控释片联合氟比洛芬酯注射液治疗中重度肿瘤骨转移疼痛的疗效及其不良反应。

1 资料与方法

1.1 临床资料

2013年12月至2015年10月期间，共纳入在武汉同济医院治疗的128例中重度肿瘤骨转移疼痛患者，均符合以下纳入标准：病理学诊断为恶性肿瘤；影像学诊断明确有骨转移；0～10分疼痛等级评分(Number Rating Scale，NRS)≥4；年龄大于18岁，预期寿命3个月以上。纳入患者男77例，女51例，平均年龄(58.21±12.26)岁。原发肿瘤为：头颈部癌23例，肺癌49例，胃癌13例，结直肠癌17例，乳腺癌19例，其他肿瘤7例。

1.2 方法

在治疗前均充分与患者沟通病情，并充分告知本研究的方案，患者签署知情同意书后纳入本研究。按数字模拟评分法标准(NRS)进行疼痛评分，根据评分分为中度疼痛组和重度疼痛组。同时采用汉密尔顿抑郁量表(Hamilton Depression Rating Scale，HDRS)、汉密尔顿焦虑量表(Hamilton Anxiety Rating Scale，HAMA)和世界卫生组织生存质量测定量表(World Health Organization Quality of Life-100，WHOQOL-100)评估患者治疗前的情况。

治疗方法：每天每位患者均静脉输注氟比洛芬酯注射液50 mg，同时根据滴定法滴定出奥施康定的合理用量并每天按时按量服用，在接受药物治疗1周后再次评价患者疼痛评分并再次填写HDRS、HAMA和WHOQOL-100量表。

1.3 止痛效果评价标准

NRS评分，应用0～10数字表示疼痛强度，0为不痛，10为患者个人认为的极度疼痛。1～3分：轻度疼痛，虽有疼痛但能正常生活，睡眠不受干扰；4～6分：中度疼痛，疼痛明显，不能忍受，正常生活及睡眠受干扰，要求服用止痛剂；7～10分：重度疼痛，强烈持续的剧烈疼痛，可伴有强迫体位及植物神经功能紊乱的表现，睡眠严重受干扰。在128例患者中NRS评分为4分者16例，5分者19例，6分者21例，7分者20例，8分者22例，9分者18例，10分者12例。

疗效观察采用疼痛缓解度来评估，疼痛缓解度为(治疗前评分-治疗后评分)/治疗前评分。0度为无缓解(疼痛未缓解)；1度为轻度缓解(疼痛缓解1/4)；2度为中度缓解(疼痛缓解1/2)；3度为明显缓解(疼痛缓解3/4以上)；4度为完全缓解(疼痛消失)。有效率为(完全缓解例数+明显缓解例数+中度缓解例数)/患者总数×100%，显效率为(完全缓解例数+明显缓解例数)/患者总数×100%。

1.4 不良反应评价标准

治疗期间检查和记录患者的生命体征、ECOG评分。观察和记录患者出现的各种不良反应。不良反应评估按照美国国立癌症研究所的常规毒性判定标准(NCI-CTC)(第3版)进行。

1.5 焦虑和抑郁情绪评估

采用HDRS和HAMA两种量表评估治疗前后患者的心理状态。

1.5.1 汉密尔顿抑郁量表 HDRS是在1960年由Hamilton编制。其中24项的版本是目前评定抑郁状态时应用最为普遍的他评式量表之一，广泛用于抑郁症或因其它心理和生理疾病导致的抑郁症状的评定，其总分用来反映患者抑郁症状的程度，总分越高，抑郁症状越重，同时总分的变化也常用来衡量干预措施的疗效，总分小于8分认定为没有抑郁症状，超过20分为轻中度抑郁，超过35分则为重度抑郁[9-10]。

1.5.2 汉密尔顿焦虑量表 HAMA也是由Hamilton在1959年编制的，其14项版本是用于评定神经症和其它患者焦虑症状严重程度的最广泛的他评式量表之一，其总分反映了患者抑郁症状的严重程度，超过14分提示患者的焦虑症状有临床意义[9-10]。

1.6 生活质量评估

采用WHOQOL-100量表评估治疗前后患者的生活质量情况。WHOQOL-100是从心理、生理、独立性、社会关系、环境和精神支持6个方面评价被测试人员的生活质量，有较好的信度和效度，每个领域得分按5分制计分。计算两组患者生活质量总评分，每个项目均以1～5级进行评分，得分越高表明生活质量越好。

1.7 统计学方法

2 结果

2.1 疼痛缓解情况

在初始治疗前按照疼痛分级标准，128例患者中，有重度疼痛患者72例(56.2%)，中度疼痛56例(43.8%)。经过1周时间的联合药物治疗，中度疼痛组和重度疼痛组中达到4度疼痛缓解的例数分别为14和12；3度疼痛缓解的例数分别为21和32；2度疼痛缓解的例数分别为16和21；1度疼痛缓解的例数分别为4和5；余下的为未缓解。全组病例总有效率为90.6%，总显效率为61.7%。其中，中度疼痛组有效率为91.7%，显效率为62.5%，重度疼痛组有效率为90.3%，显效率为61.1%，两组之间差异均无统计学意义(均P>0.05)，见表1。

表1 盐酸羟考酮控释片联合氟比洛芬酯注射液的镇痛疗效

2.2 不良反应

盐酸羟考酮控释片联合氟比洛芬酯用于中重度骨转移疼痛的不良反应轻微，主要为便秘、恶心呕吐、腹胀和头晕，对症处理后大多可耐受。有些不良反应继续用药后，症状可自行缓解。全组不良反应见表2。

表2 盐酸羟考酮控释片联合氟比洛芬酯注射液的不良反应(例)

2.3 治疗前后患者焦虑和抑郁情绪改善的评价

通过治疗前后的量表调查，我们发现中度疼痛组和重度疼痛组患者在接受盐酸羟考酮控释片联合氟比洛芬酯的治疗后焦虑和抑郁情绪均有改善，尤其是重度疼痛组的患者经过治疗，其HDRS和HAMA总分改善情况较中度疼痛组更加明显，差异有统计学意义(均P<0.01)，见表3。

表3 治疗前后两组患者的HDRS和HAMA总分的改善情况±s)

2.4 治疗前后患者生活质量改善的评价

两组患者在接受治疗后，重度疼痛组患者WHOQOL-100量表的总分改善值与中度疼痛组比较有显著性差异(P<0.05)。其中重度疼痛组患者在心理、社会关系和精神支持3项因子评分改善值上与中度疼痛组有显著性差异(均P<0.05)，但在其它几项因子评分的改善上无显著性差异(均P>0.05)，这说明盐酸羟考酮控释片联合氟比洛芬酯治疗可以改善中重度骨痛患者在多个层次上的生活质量，尤其重度疼痛患者获益更加明显，见表4。

表4 治疗前后两组患者的WHOQOL-100评分改善值情况

3 讨论

随着医学科技的发展，肿瘤及其并发症的治疗已成为全球医学研究的热点。随着各种抗肿瘤新药物和新技术的层出不穷，肿瘤患者长期生存也逐渐成为常态。据统计，肿瘤晚期患者中大约有70%都伴有不同程度的疼痛，严重影响其生活质量甚至影响其心理健康。而肿瘤骨转移引起的疼痛又恰恰是癌性疼痛中的典型代表，因为影响因素较多而难以得到理想的治疗，所以更加值得临床重视[11-12]。

骨转移多发生在恶性肿瘤疾病进展的晚期阶段，特别是病理类型为腺癌的恶性肿瘤，如前列腺癌、乳腺癌、甲状腺癌、肺腺癌等，更容易发生骨转移[13-14]。恶性肿瘤的骨转移灶大多以溶骨性破坏为主，其导致癌痛的机制主要来自于肿瘤细胞对骨或骨膜上伤害性感受器所施加的化学和机械性刺激，还包括肿瘤浸润感觉神经所引起的疼痛。人体内的巨噬细胞等炎性细胞也可通过释放环氧化酶-2参与疼痛的产生，提示炎性细胞也可能参与了肿瘤骨转移癌痛的产生过程[15-16]。

目前临床上肿瘤骨转移癌痛的治疗方法有很多。其中，阿片类镇痛药物是治疗骨转移癌疼痛的基础性药物，而阿片类药物、非甾体抗炎镇痛药物、抗抑郁或抗惊厥药物等的联合用药则是治疗骨转移癌痛镇痛的基本原则。奥施康定是羟考酮的控释剂型，它是一种纯阿片受体激动剂，已广泛应用于中重度癌痛的治疗，具有起效快、镇痛持续、强效的特点，服药后1 h内起效，镇痛效果可持续12 h。而氟比洛芬酯注射液是一种非甾体类镇痛药，通过抑制脊髓和外周的环氧化酶从而减少前列腺素的合成，用于各种镇痛，优点在于没有中枢抑制作用，对胃黏膜刺激较小，现主要应用于手术科室的临时镇痛。本研究通过观察奥施康定联合氟比洛芬酯注射液治疗128例中重度骨转移疼痛的肿瘤患者，利用两种药物在镇痛作用机制上的互补性，中度疼痛组患者获得的疼痛缓解总有效率和显效率分别为91.7%和62.5%，重度疼痛组患者获得的疼痛缓解总有效率和显效率分别为90.3%和61.1%。两组患者的主要不良反应是便秘、恶心呕吐、腹胀、头晕，但患者都能很好耐受。这充分说明无论是中度还是重度癌痛，盐酸羟考酮控释片联合氟比洛芬酯均有较好的止痛效果且副作用轻。

本研究发现接受奥施康定联合氟比洛芬酯止痛治疗的疼痛患者在心理及生活质量方面均较治疗前有改善，并且重度疼痛组患者获得的改善更加明显。究其原因，我们认为可能与重度疼痛患者在治疗前的精神心理障碍和生活质量下降的程度更重，当患者接受了有效的镇痛治疗后，其疼痛下降的主观感觉更为明显，最终形成了对精神心理和生活质量的双重改善。

综上所述，盐酸羟考酮控释片联合氟比洛芬酯非常适用于治疗肿瘤中重度骨转移疼痛，其不仅止痛效果好不良反应轻，而且更能改善肿瘤晚期患者的心理健康提高其生活质量，因而值得临床推广应用。

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(2016-04-19 收稿)

Clinical Efficacy of Oxycodone Hydrochloride Controlled-release Tablets Combined with Flurbiprofen Axetil for Moderate and Severe Cancer Pain Caused by Bone Metastasis

Yan Peng，Chao Tengfei，Mei Qi et al

Department of Oncology，Tongji Hospital，Tongji Medical College，HuazhongUniversityofScienceandTechnology，Wuhan430030，China

Objective To investigate the clinical efficacy of oxycodone hydrochloride controlled-release tablets combined with flurbiprofen axetil for patients with moderate and severe cancer pain caused by bone metastasis，and the effects of the treatment program on the psychology and quality of life(QOL) of the patients.Methods The pain intensity of 128 cancer patients with moderate and severe pain due to bone metastasis was evaluated by number rating scale(NRS).The effective rate，obvious effective rate and adverse reactions were observed after patients were treated with oxycodone hydrochloride controlled-release tablets combined with flurbiprofen axetil injection.Hamilton Depression Rating Scale(HDRS)，Hamilton Anxiety Rating Scale(HAMA)and world health organization quality of life assessment instrument(WHOQOL-100)were adopted to evaluate the mental condition and QOL.Results After treatment，26 patients achieved complete remission and 53 patients had obvious remission in the 128 patients，with the effective rate being 90.6% and the obvious effective rate being 61.7%.The main side effects were constipation，nausea and vomiting，abdominal distension，dizzy and anorexia，and they could be tolerated well by the patients.HDRS，HAMA and WHOQOL-100 showed that the mental condition and QOL were greatly improved after treatment，especially in the severe cancer pain group(P<0.05).Conclusion Oxycodone hydrochloride controlled-release tablets combined with flurbiprofen axetil injection are effective in the treatment of patients with moderate and severe cancer pain caused by bone metastasis，with high pain remission rate and good safety achieved.Meanwhile，the mental disorders,like depression and anxiety,and QOL of the patients are greatly improved.

oxycodone hydrochloride controlled-release tablets； flurbiprofen axetil； bone metastasis； cancer pain； mentality； quality of life

*国家自然科学基金资助项目(No.81201820)

R734.2

10.3870/j.issn.1672-0741.2016.05.013

严 鹏，男，1981年生，主治医师，E-mail：yappen@sina.com

△通讯作者，Corresponding author，E-mail：h.g.y.121@163.com