浅谈生产工艺对氨苄西林钠质量的影响

陈延宝

哈药集团制药总厂科研开发中心 150000

浅谈生产工艺对氨苄西林钠质量的影响

陈延宝

哈药集团制药总厂科研开发中心 150000

目的：以杂质水平和稳定性作为主要考察因素，探讨不同生产工艺条件下氨苄西林钠的质量。方法：在标准实验温度和相对湿度条件下，分别开展为期6个月的加速稳定性实验和长期稳定性实验，对溶媒结晶工艺与冷冻干燥工艺条件下不同产品的含量、有关物质、水分以及晶形特征等进行对比分析。结果：溶媒结晶工艺条件下的氨苄西林钠的杂质水平低于冷冻干燥工艺的产品杂质水平，溶媒结晶工艺的稳定性更高。溶媒结晶工艺条件下，所生产的产品稳定性与水分活度之间存在密切联系。结论：以溶媒结晶工艺所生产的氨苄西林钠的质量明显优于冷冻干燥法工艺，在生产过程中对水分活度进行合理控制有助于提高产品稳定性，加强氨苄西林钠生产质量控制。

生产工艺；氨苄西林钠；溶媒结晶；冷冻干燥；稳定性

氨苄西林钠属于抗生素中的一种，为光谱关合成青霉素类，具有良好的抗菌作用，对革兰阳性球菌和杆菌的抗菌作用与青霉素相近，通过对敏感细菌细胞壁的合成进行有效抑制，从而起到抗菌作用。氨苄西林钠在临床上主要用于敏感细菌所引起的呼吸道感染、消化道感染以及泌尿系统感染等病症。工业生产上，主要以溶媒结晶法和冷冻干燥法对氨苄西林钠进行生产制备，本文以杂质水平和稳定性情况作为主要考察因素，对不同生产工艺条件下的氨苄西林钠质量进行对比分析，进一步明确生产工艺对氨苄西林钠质量的影响。

1 仪器与材料

1.1 仪器

本次实验研究中，以LC-20AT液相色谱仪、DGU-20A3在线脱气机、SIL-20AC自动进样器、CTO－10AS VP柱温箱、SPD－M20A紫外可见二极管阵列检测器作为主要实验仪器。除此之外包含标准规格的分析天平、卡式水分滴定仪、若热分析仪以及扫描电镜仪和德国宾德公司所生产的人工气候箱等。

1.2 试药与试剂

本次实验研究中选用来自国内4个厂家的12批氨苄西林钠作为实验材料，每个厂家3批氨苄西林钠，其中两个厂家采用溶媒结晶工艺进行生产，另外两个厂家采用冷冻干燥工艺进行生产。以中国药品生物制品检定所的含量为85.7%的氨苄西林作为对照品。

本次实验中所用到的磷酸二氢钾、冰醋酸以及无水甲醇均为分析纯，乙腈为色谱纯，卡氏试剂选自美国，实验用水为超纯水。

2 实验方法

2.1 稳定性实验方法

在加速稳定性实验过程中，将 2g样品置于西林瓶内并密封完好。在 38-42℃实验温度下，保持人工气候箱的相对湿度在70%-80%之间，将样品瓶置于人工气候箱内开展加速稳定性实验。放入后即开始计时，以0、1、2、3、6个月为间隔点，在月末分别取样对氨苄西林钠进行含量测定。

在长期稳定性实验过程中，将 2g样品置于西林瓶内，将瓶口密封完好，在28-32℃实验环境下，保持人工气候箱的相对湿度在 60%-70%之间，将样品瓶置于人工气候箱内开展长期稳定性实验。放入后开始计时，分别在0、3、6个月末取样，对氨苄西林钠的含量进行准确测定。

2.2 检测方法

按照2010版《中国药典》中的线管标准，对氨苄西林钠的含量、有关物质以及水分进行实验检测。

2.2.1 水活度实验

取1.0g样品置于水活度仪配备的样品盒中，加盖密封保存，将其置于仪器中，保持测定温度为25℃，湿度稳定因子为2，对样品测定三次并取平均值。

2.2.2 热分析实验

取样品2-3g，置于热分析田平上，就其升温速率变化情况对TGA图谱进行准确记录，保证热分析实验的顺利进行。取 1mg样品置于铝样品皿中，加盖密封保存，对其升温速度变化情况进行 DSC图谱记录，以孔样品皿作为参比，保证热分析实验的有效性和可靠性。

2.2.3 粉末X-ray衍射实验

取50mg样品置于玛瑙研钵中研细，以玻璃板正压法进行压片处理，在这一操作过程中，电压为40kV，电流为40nA，狭缝款素为1/2°、1/2°、0.15mm，扫描速度为1°•min-1。在扫描过程中，对粉末X-ray衍射图谱进行准确记录。

2.2.4 扫描电镜实验

取5mg样品进行表层喷金处理，将其固定于样品台上，并推入样品仓进行含量测定。在扫描电镜实验过程中，以 10.0kV作为加速电压，并对扫描电镜照片进行精准记录。

3 结果

就样品微观形态来看，溶媒结晶的产品的晶体形态为规则的球形、类球形颗粒，而冷冻干燥的产品则是不规则的片状物。另一方面，结晶工艺不同可能引起产品的晶体形态不同。

就样品粉末的X-ray衍射图谱来看，冷冻干燥的产品无特征衍射峰出现，而溶媒结晶的产品具有多个特征衍射峰。通过热分析实验比较两种工艺产品的热稳定性，冷冻干燥的产品和溶媒结晶的产品减失约1%重量时的温度分别为38.72和64.70℃，为样品的失水温度，提示冷冻干燥的产品中水分较溶媒结晶的产品更容易释放出来。TGA和DSC的结果均提示，溶媒结晶工艺产品的热稳定性高于冷冻干燥工艺产品。

通过稳定性实验中样品的含量和有关物质的变化情况比较样品的化学稳定性，采用溶媒结晶工艺的产品的闭环二聚体含量较低，在实验条件(40±2)℃，(75±5)%RH下放置6个月后仍未超过2.5%；而采用冷冻干燥工艺的产品闭环二聚体含量较高，0个月的样品已接近3%，在相同实验条件下放置6个月后已达到4.5%以上。上述结果提示，闭环二聚体杂质的含量与变化与产品的生产工艺关系紧密；溶媒结晶工艺产生的该杂质含量低且随放置时间的增加增长缓慢；而冷冻干燥工艺产生的该杂质含量高且随放置时间的增加增长迅速。

采用溶媒结晶工艺的LB厂和HY厂的产品0个月含量约为90%，总杂质约为2%；而采用冷冻干燥工艺的LK厂和SY厂的产品0个月的含量约为87%，总杂质约为7%。前者比后者含量高约3%，总杂质低约5%，提示溶媒结晶工艺产品比冷冻干燥工艺产品质量好。本实验将在讨论部分对样品在实验条件(40±2)℃，(75±5)%RH下放置6个月后的含量和总杂质的变化情况结合水分活度进行探讨。

就杂质与生产工艺的关系来看，溶媒结晶工艺不产生氨苄西林噻唑酸，样品中的该杂质为降解产生；而冷冻干燥工艺容易产生该杂质，样品中的该杂质既为工艺杂质又为降解杂质。冷冻干燥工艺不产生开环二聚体，在稳定性实验中，样品仅在实验条件(40±2)℃，(75±5)%RH下放置6个月后，因降解产生少量该杂质，而溶媒结晶工艺容易产生该杂质，因此该杂质可作为溶媒结晶工艺的指针杂质。

4 结论

水分活度与生产工艺的关系较水分含量密切；溶媒结晶工艺产品中的活性水含量较冷冻干燥工艺产品中的高，后者在0个月时的水分活度低于 0.050aw，因此通过测定样品的水分活度可以初步判断其生产工艺。

经加速稳定性实验放置相同的时间后，初始水分活度高的样品，含量降低的快，总杂质增加的快。水分活度与β-内酰胺类抗生素稳定性的关系比水分含量显著，控制较低的初始水分活度有助于提高产品的稳定性。样品中开环二聚体的含量可以间接反映其水分活度的大小；在实际生产中可以通过测定并控制开环二聚体含量保证较低的水分活度，从而保证产品的稳定性。

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TQ463.6

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1672-5018（2016）11-284-01