MTA1在妇科疾病中的研究进展

2016-03-07赵建飞周怀君

东南大学学报（医学版） 2016年3期

关键词：卵巢癌内膜子宫

赵建飞，周怀君

(南京医科大学附属鼓楼临床医学院，江苏南京　210008)

MTA1在妇科疾病中的研究进展

赵建飞，周怀君

(南京医科大学附属鼓楼临床医学院，江苏南京210008)

[摘要]MTA1是一种转移相关蛋白，在多种肿瘤组织中均有表达，调控肿瘤细胞增殖、侵袭和迁移等恶性潜能。研究表明在卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌、滋养细胞肿瘤及子宫内膜异位症等妇科疾病病灶中MTA1均有异常表达，但其具体调控机制仍不明确。因此，针对MTA1的深入研究将为相关妇科疾病的诊断、治疗提供新的可能方向。

[关键词]MTA1；子宫内膜癌；卵巢癌；宫颈癌；滋养细胞肿瘤；子宫内膜异位症; 综述[中图分类号] R737.31； R737.33； R711.71

[文献标识码]A

[文章编号]1671- 6264(2016)03- 0471- 03

MTA1(metastasis- associated genes- 1)作为MTA家族中的一员，是一种与肿瘤的进展密切相关的基因。MTA1最早发现于1994年，由Yasushi Toh等在高度转移性的大鼠乳腺癌细胞中发现[1]。MTA1基因的编码产物MTA1蛋白(metastasis- associated protein- 1)主要表达于细胞核中，在胞浆中的表达较低。MTA1的表达水平与肿瘤细胞的侵袭、迁移和失凋亡等恶性潜能相关。现已证实，MTA1蛋白表达水平增高与多种肿瘤的发生和发展相关，例如食管癌[2]、结肠癌[3]、前列腺癌[4]、肺癌[5]等。目前认为，MTA1蛋白位于核小体重构和组蛋白脱乙酰蛋白复合体(NuRD)中，是一种共阻遏物，通过去乙酰化作用改变多种肿瘤相关蛋白如P53[6]和低氧诱导因子- 1α(HIF- 1α)[7]的功能，从而引起细胞增殖、失凋亡和血管生成。然而MTA1也通过其他一些途径来影响肿瘤的进展，例如Wnt信号通路[5]、Akt信号通路[4]等。近年来研究表明，MTA1与多种妇科疾病的发生、发展亦有着密切联系，在子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌以及其他疾病的病灶中存在异常表达。

1子宫内膜癌

虽然子宫内膜癌是妇科常见肿瘤之一，但对于MTA1在子宫内膜癌中研究相对于其他肿瘤仍然较少。Balasenthil等[8]发现，在正常子宫内膜的腺体和基质细胞的细胞核、细胞质中均有MTA1蛋白表达，且增殖期子宫内膜较分泌期内膜明显。而子宫内膜样腺癌组织中的MTA1蛋白表达量要高于正常内膜组织，并且在对70例子宫内膜样腺癌组织行微阵列芯片检测时发现，有53例的肿瘤组织中MTA1基因表达量增高。Yang等[9]也证实子宫内膜癌中MTA1的表达量高于正常内膜，并且其表达量与血管生成因子(VEGF)的表达量正相关，而VEGF与肿瘤的侵袭和转移相关。进一步发现MTA1和VEGF的表达与子宫内膜癌的临床分期、病理分型、淋巴结转移和肌层浸润深度相关，组织学分级越高、临床分期越晚、有淋巴结转移及肌层浸润深度越深，MTA1和VEGF表达越高。Kong等[10]在子宫内膜癌细胞株中也证实了上述两研究结论。该研究发现，雌激素受体阳性的Ishikawa细胞以及雌激素受体阴性的HEC- 1- B1细胞中的MTA1在蛋白和mRNA层面均有升高，并且受到miRNA- 30c的负调控，而在癌组织中miRNA- 30c的表达要低于正常内膜。当下调MTA1的表达时，Ishikawa细胞的增殖、迁移和侵袭能力均降低。同时该研究发现，雌激素可以时间和浓度依赖性调控Ishikawa细胞中miRNA- 30c- MTA1通路，通过抑制miRNA- 30c而提高MTA1的表达。该研究还发现，雌激素也可以调控HEC- 1- B细胞中的miRNA- 30c- MTA1通路，可能是以一种雌激素受体非依赖性的方式来调控的，需要进一步证实。

2卵巢癌

Yi等[11]在对20例原发性卵巢癌和8例正常卵巢组织进行分析时发现， 7例有盆腔淋巴结转移的癌组织中均有mRNA- MTA1过量表达，而无盆腔淋巴结转移的13例患者的癌组织中只有5例发现mRNA- MTA1过量表达；在7例发生淋巴结转移的案例中，有6例淋巴结中mRNA- MTA1过量表达，说明MTA1的异常表达与卵巢癌的发生及淋巴结转移存在联系。Dannenmann等[12]在对各期卵巢癌患者进行分析后发现，晚期卵巢癌组织中MTA1的表达明显增高，提示MTA1的表达与卵巢癌分期相关。进一步体外实验发现，将卵巢癌细胞OVCAR- 3细胞中MTA1表达上调时细胞非锚定依赖性生长能力提高，但细胞增殖能力无明显变化。MTA1过表达还提高了转录抑制因子SNAIL和SLUG的表达，引起E钙黏素(E- cadherin)下调，细胞间黏附能力下降。这些变化提高了肿瘤细胞的转移能力。另外，MTA1过表达还通过下调雌激素受体β的表达和上调致癌基因VEGF CXCL1的表达，从而影响卵巢癌的进展。Rao等[13]将卵巢癌细胞株A2780中MTA1表达下调时发现，β1整合素、MMP- 9和P- AKT表达水平显著下降，而肿瘤抑制蛋白PTEN的表达水平升高，进而细胞的侵袭、迁移和黏附能力下降，细胞失巢凋亡增加，但细胞的增殖能力无变化。He等[14]上调A2780细胞中的MTA1表达时发现，细胞的侵袭、迁移和凋亡出现了相反的结果，但细胞的增殖能力仍无变化。而Yang等[15]认为，MTA1敲除可明显抑制肿瘤细胞的生长，并使细胞周期停滞于S期。另外，MTA1敲除可增加肿瘤细胞对顺铂的敏感性和放疗造成的不可修复的DNA损伤，进而促进肿瘤细胞的凋亡。Prisco等[16]在对81例上皮性卵巢癌组织和12例正常卵巢组织进行分析时发现，MTA1的表达和卵巢癌FIGO分期显著相关。Ⅰ期和Ⅱ期卵巢癌组织中细胞核内MTA1的表达水平较低，而Ⅲ期和Ⅳ期卵巢癌组织中MTA1的表达水平较高。另外，该研究指出MTA1高表达的肿瘤组织对一线化疗药物反应通常较差。该研究还认为，MTA1高表达是评估卵巢癌患者无病生存期(disease- free survival，DFS)以及总体生存期(overall survival，OS)的独立不良预后因素，尤其在晚期患者中显著。在对铂类耐药的患者中，卵巢癌组织高表达MTA1的患者的DFS和OS要短于低表达者。

3宫颈癌

Rao等[17]发现，宫颈鳞癌SiHa细胞中MTA1蛋白的表达水平高于宫颈腺癌Hela细胞。当下调SiHa细胞MTA1水平时发现，细胞的迁移、侵袭和黏附能力均下降，但细胞增殖、凋亡能力及细胞周期并没有明显变化。进一步研究发现，当MTA1表达水平下调时β连环蛋白(β- catenin)表达也下降，而E- cadherin和P53蛋白表达明显增加。Han等[18]从CaSki细胞中也证实，MTA1的表达与细胞迁移、侵袭和黏附能力相关。当MTA1表达上调时CaSki细胞的迁移、侵袭和黏附能力增加，而当MTA1表达下调时则出现相反的结果。MTA1表达变化也导致细胞生长改变，过表达MTA1导致细胞集落形成加快，此结论也在动物实验中得到证实，过表达MTA1组的裸鼠皮下移植肿瘤形成和生长要比低表达MTA1组快。Liu等[19]在对132例宫颈癌样本进行免疫组化检测后发现，有73例的宫颈癌组织中MTA1表达增高，且组织学分级高、有淋巴结转移或复发的患者肿瘤组织中MTA1表达水平更高。而MTA1表达水平与年龄、分期、组织学类型、肿瘤大小及术后有无放疗无关。Cox多元变量分析表明，MTA1水平是总生存率和无病生存率的独立影响因素。多元变量逻辑回归分析表明，MTA1表达增高和淋巴结转移密切相关，其敏感性和特异性分别为81.25% 和53.0%。种种研究表明，MTA1可能成为预测宫颈癌进展的新的生物学标记。

4滋养细胞肿瘤

胎盘的形成有赖于滋养细胞侵入子宫肌壁血管，形成胎儿胎盘循环。滋养细胞这种侵袭和嗜血管能力与某些肿瘤细胞的特性相似。Bruning等[20]对正常的胎盘进行免疫组化分析发现，侵袭性滋养细胞与合体滋养层细胞的细胞核中有较多MTA1和MTA3分布，推测MTA1和MTA3可能与胎盘的生发有关。通过对滋养细胞肿瘤细胞系BeWo、JEG和JAR 3种细胞株研究时发现，3种细胞中MTA1、MTA3和SNAIL蛋白均有表达，并且BeWo和JAR两种细胞中mRNA- MTA1和mRNA- MTA3的表达水平要高于成纤维细胞BJ6细胞。因此推测，滋养细胞肿瘤的发生和发展可能与MTA1有关，但目前MTA1在滋养细胞肿瘤中的作用机制尚无报道。

5子宫内膜异位症

对MTA1的研究较多集中于肿瘤领域，而在良性疾病中研究较少。常桂荣等[21]在应用免疫组化对20例正常内膜及30例子宫内膜异位症在位内膜和异位内膜进行MTA1的表达检测时发现，正常内膜MTA1的阳性率为30%，在位内膜为73.3%，而异位内膜为53.3%。在位内膜MTA1的阳性表达率高于正常内膜，但与异位内膜无异。而在各组增殖期和分泌期内膜中，MTA1阳性表达率无差异。该结论提示，MTA1可能在子宫内膜异位症的发生、发展中起到一定的作用，但其具体机制目前并无报道，需要进一步研究。

6展望

现有的研究已证实MTA1参与卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌、滋养细胞肿瘤和子宫内膜异位症等疾病的发生与发展，而且还与肿瘤对化疗药物的敏感性及肿瘤患者的生存期密切相关，这为妇科相关疾病的诊断与治疗提供了新的可能方向。但目前对MTA1的研究仍然处于实验研究阶段，尚未广泛用于临床。随着对MTA1在上述疾病中的研究不断深入，相信MTA1会为相关妇科疾病的诊断与治疗开辟一条全新的道路。

[参考文献]

[1] TOH Y,PENCIL S D,NICOLSON G L.A novel candidate metastasis- associated gene,mta1,differentially expressed in highly metastatic mammary adenocarcinoma cell lines.cDNA cloning,expression,and protein analyses[J].J Biol Chem，1994，269(37):22958- 22963．

[2] WENG W,YIN J,ZHANG Y,et al.Metastasis- associated protein 1 promotes tumor invasion by downregulation of E- cadherin[J].Int J Oncol，2014,44(3):812- 818．

[3] 李焱,张涛,高辉,等.MTA1和VEGF- C在结肠癌组织中的表达及其与淋巴结转移的关系[J].现代医学,2009,37(6):401- 404．

[4] WANG H,FAN L,WEI J,et al.Akt mediates metastasis- associated gene 1 (MTA1) regulating the expression of E- cadherin and promoting the invasiveness of prostate cancer cells[J].PLoS One,2012,7(12):e46888．

[5] LU Y,WEI C,XI Z.Curcumin suppresses proliferation and invasion in non- small cell lung cancer by modulation of MTA1- mediated Wnt/beta- catenin pathway[J].In Vitro Cell Dev Biol Anim,2014,50(9):840- 850．

[6] MOON H E,CHEON H,LEE M S.Metastasis- associated protein 1 inhibits p53- induced apoptosis[J].Oncol Rep,2007,18(5):1311- 1314．

[7] YOO Y G,KONG G,LEE M O.Metastasis- associated protein 1 enhances stability of hypoxia- inducible factor- 1alpha protein by recruiting histone deacetylase 1[J].EMBO J,2006,25(6):1231- 1241．

[8] BALASENTHIL S,BROADDUS R R,KUMAR R.Expression of metastasis- associated protein 1 (MTA1) in benign endometrium and endometrial adenocarcinomas[J].Hum Pathol,2006,37(6):656- 661．

[9] YANG Y M,LIU H,LI W B.Expression of Mta- 1 and VEGF and their correlation in the endometrial cancer[J].细胞与分子免疫学杂志，2010，26(7):682- 684．

[10] KONG X,XU X,YAN Y,et al.Estrogen regulates the tumour suppressor MiRNA- 30c and its target gene,MTA- 1,in endometrial cancer[J].PLoS One，2014，9(3):e90810．

[11] YI S,GUANGQI H,GUOLI H.The association of the expression of MTA1,nm23H1 with the invasion,metastasis of ovarian carcinoma[J].Chin Med Sci J,2003,18(2):87- 92．

[12] DANNENMANN C,SHABANI N,FRIESE K,et al.The metastasis- associated gene MTA1 is upregulated in advanced ovarian cancer,represses ERbeta,and enhances expression of oncogenic cytokine GRO[J].Cancer Biol Ther,2008,7(9):1460- 1467．

[13] RAO Y M,JI M,CHEN C H,et al.Effect of siRNA targeting MTA1 on metastasis malignant phenotype of ovarian cancer A2780 cells[J].J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci,2013,33(2):266- 271．

[14] HE X,ZHOU C,ZHENG L,et al.Overexpression of MTA1 promotes invasiveness and metastasis of ovarian cancer cells[J].Ir J Med Sci,2014，183(3):433- 438．

[15] YANG Q Y,LI J H,WANG Q Y,et al.MTA1 promotes cell proliferation via DNA damage repair in epithelial ovarian cancer[J].Genet Mol Res，2014，13(4):10269- 10278．

[16] PRISCO M G,ZANNONI G F,de STEFANO I,et al.Prognostic role of metastasis tumor antigen 1 in patients with ovarian cancer:a clinical study[J].Hum Pathol，2012，43(2):282-

288．

[17] RAO Y,WANG H,FAN L,et al.Silencing MTA1 by RNAi reverses adhesion,migration and invasiveness of cervical cancer cells (SiHa) via altered expression of p53,and E- cadherin/beta- catenin complex[J].J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci，2011，31(1):1- 9．

[18] HAN X Y,QIAN H L,YANG J J,et al.Relationship between MTA1 expression and invasive and metastatic ability of cervical cancer cell[J].中华妇产科杂志，2011，46(9):

678- 683．

[19] LIU T,YANG M,YANG S,et al.Metastasis- associated protein 1 is a novel marker predicting survival and lymph nodes metastasis in cervical cancer[J].Hum Pathol，2013，44(10):

2275- 2281．

[20] BRUNING A,MAKOVITZKY J,GINGELMAIER A,et al.The metastasis- associated genes MTA1 and MTA3 are abundantly expressed in human placenta and chorionic carcinoma cells[J].Histochem Cell Biol，2009，132(1):33- 38．

[21] 常桂荣,卢美松,李萌,等.MTA1在子宫内膜异位症中的表达及意义[J].中国妇幼保健，2013，28(5):845- 847．

《东南大学学报(医学版)》稿约

《东南大学学报(医学版)》为国家级综合性医学学术期刊，主要刊登基础医学、临床医学、公共卫生与预防医学、中西医结合、药学等方面的研究成果以及新技术、新方法、病例报告、综述等，并以影像医学、心脏介入、纳米医学为办刊特色。本刊热忱欢迎校内外医学科研人员及临床医生提供高水平、高质量的学术论文。投稿者请注意以下事项:

1. 来稿请使用在线投稿系统(http://www.ddxbyxb.cn)，本刊不接收纸质稿件。

2. 来稿必须提供第一作者所在单位介绍信(可以使用彩色扫描件，也可以单独邮寄)，以证明来稿内容真实、可公开发表，作者署名真实、无争议，无专利争议，无泄密，无一稿两投或多投；同时请支付稿件审理费50元(约稿除外)。

3. 来稿如系基金资助课题所产生的论文，请在文稿首页左下角注明课题名称及编号，如“国家自然科学基金资助课题(30930051)”，这样，本校作者将享受我编辑部制定的“减、免版面费，优先安排发表，稿酬从优”等优惠政策。

4. 文稿内容应包括题名(一般不超过20个字，避免使用非公知公用的符号)、作者姓名、作者单位(具体到科室)、所在城市、邮政编码、中文摘要、3～6个关键词、正文(应论点明确、资料准确可靠、文字精炼)及参考文献。论著、综述一般不超过6 000字，其他文稿4 000以内。超过3 000字的论著请提供与中文对应的英文题名、作者姓名、作者单位、所在城市、邮政编码、摘要及关键词。如系临床研究论文请提供“知情同意书”证明。务请在文稿首页右上角注明第一作者详细有效的联系方式(包括办公电话、手机号码、E- mail等)，在首页地脚注明第一作者的出生年份、性别、民族、籍贯(省、市或县)、职称、学位(何专业)、研究方向和E- mail。文章第一作者非通信作者的，必须提供通信作者姓名和联系方式(E- mail)，并经通信作者认可。

5. 文稿的中、英文摘要请尽可能采用结构式，即按目的(Objective)、方法(Methods)、结果(Results)和结论(Conclusion)四部分撰写，长短不超过300字 (英文对应翻译)。

6. 文稿中应使用规范化的名词术语，外文缩写词首次出现时应写出中、英文全称。量的名称和符号必须符合国家标准。计量单位一律按《中华人民共和国法定计量单位》的规定使用，用符号表示，如kPa、mol·L-1等。易混淆的外文字母必须标明文种、大小写、正斜体、上下角标。

7. 文内标题采用阿拉伯数字分级编号，即一级标题为1(2、3……)，二级标题为1.1(1.2、 1.3……)，三级标题为1.1.1(1.1.2、1.1.3……)，余类推。

8. 图表要少而精，具有自明性，勿与文字内容重复，并在文中标出图、表的位置。线条图要求线条均匀，标注完整；照片图要求图像清晰，反差适度，剪裁得当，并注明放大倍数。表格请按统计学制表原则(一般使用三线表)制作。

9. 参考文献以文中出现先后为序排列，常见参考文献著录格式如下:

a. 期刊文章

[序号]主要责任者(不超过3人者全部写出，超过者只写前3名，后加“等”或“et al”).文题[文献类型标识].刊名(外文期刊用标准缩写，不加缩写点)，年，卷号(期号):起止页码.例如:

[1] 朱小俊，夏静，钱军，等.结肠癌组织中CD133抗原的原核表达、纯化和初步鉴定[J].东南大学学报:医学版，2011，30(4):533- 537．

[2] KIM Y S，SONG H S，KIM H M，et al.Simultaneous double dislocation of the interphalangeal joint in a finger[J].Arch Orthop Trauma Surg，2009，129(10):1387- 1390．

B. 专著、论文集、学位论文、报告

[序号]主要责任者(不超过3人者全部写出，超过者只写前3名，后加“等”或“et al”).文献题名[文献类型标识].版次(第1版可不著录).出版地:出版者，出版年:起止页码.例如:

[3] 中国科学技术信息研究所.2010年版中国科技期刊引证报告(核心版)[M].北京:科学技术文献出版社，2010:1- 356．

C. 析出文献

[序号]析出文献主要责任者.析出文献题名[文献类型标识]//原文献主要责任者.原文献题名.版次.出版地:出版者，出版年:析出文献起止页码.例如:

[4] 赵宇亮，汪冰，丰伟悦，等.纳米材料对健康的影响及分析评价[M]//许海燕，王琛.纳米生物医学技术.北京:中国协和医科大学出版社，2009:331- 376．

D. 电子文献

[序号]主要责任者.题名[文献类型标识/文献载体标识].出版地:出版者，出版年(更新或修改日期)[引用日期].获取和访问路径.例如:

[5] Online Computer Library Center，Inc.History of OCLC[EB/OL].[2000- 01- 08]. http://www.oclc.org/about/history/default.htm.

10. 投稿后2个月未进入“待发表”或“录用(确定年期)”状态，可自行处理。

11. 本刊对录用稿件按所占版面收取版面费，出版后按规定致酬并赠送当期学报2册。

12. 本刊已加入《中国学术期刊(光盘版)》《万方数据资源系统》《中文科技期刊数据库》《CEPS中文电子期刊服务》《龙源期刊网》《中国科技论文在线》等，作者著作权使用费与本刊稿酬一次性付给。凡文章不愿在以上数据库刊载的作者，请在来稿中说明或另投他刊。