肥大细胞在疾病发生发展预后中的作用

黄韬，伊丹丹，桑剑锋

(南京医科大学鼓楼临床医学院 甲乳外科，江苏 南京　210008)

肥大细胞在疾病发生发展预后中的作用

黄韬，伊丹丹，桑剑锋

(南京医科大学鼓楼临床医学院 甲乳外科，江苏 南京210008)

[摘要]自肥大细胞发现于1878年以来一直被认为是过敏反应的重要影响因子，先前的研究一直集中于过敏反应相关的各种疾病，直到近20年来肥大细胞与恶性肿瘤，尤其是乳腺癌的关系才逐渐受到人们的重视，同时也存在着很大的争议。作者综述了肥大细胞在疾病发生发展中所起的作用，而肥大细胞浸润究竟提示疾病预后良好还是不良仍然众说纷纭，有待进一步研究。

[关键词]肥大细胞； 类胰蛋白酶； 恶性肿瘤； 乳腺癌； 综述

肥大细胞由Paul Ehrlich于1878年发现，距今已超过100年[1]。肥大细胞直径为25～30 μm，在不同组织中形态不一，以细胞质富含异染性颗粒可被甲苯胺蓝深染为其细胞学特征[2]。肥大细胞一直被认为介导过敏反应尤其是与急性期密切相关，其活化后可经细胞膜分泌多种炎症介质如TNF- α等细胞因子及白三烯、5- 羟色胺、多巴胺、糜酶、类胰蛋白酶等，其颗粒中亦含有大量组胺、肝素等血管活性物质。因此肥大细胞能够很快适应组织环境，并可在不同的组织中发挥不同的作用[3- 4]。近些年的研究显示，肥大细胞由骨髓中的CD34+细胞群中的一种多能干细胞在IL- 3的作用下分化而来，已分化的肥大细胞前体胞质中已充满异染颗粒，由特异性IgE覆盖，经血液循环迁移至皮下组织并在此成熟，最终进入结缔组织中。肥大细胞在全身各处均有分布，以皮肤、呼吸系统、结缔组织及血管中较多[2]。

1肥大细胞参与过敏、炎症、免疫反应

众所周知，肥大细胞在人体的免疫系统中是非常重要的一员，能够发挥多种独特的功能。在体液免疫过程中，浆细胞首次接触抗原后对其进行识别，并产生相应的单克隆抗体，当抗原再次进入人体后已产生相应抗体的浆细胞大量合成并分泌IgE抗体，与肥大细胞细胞膜表面的高亲和性IgE受体FcεRI结合激活后者参与体液免疫[5]。活化后的肥大细胞逐渐脱颗粒并将储存在颗粒中的生物活性物质释放出来，招募炎症细胞聚集，诱导炎症反应发生。脱颗粒主要有异步性脱粒及过敏性脱粒两种形式，前者释放速度较快，但范围较局限，后者则范围广泛，甚至可能导致Ⅰ型超敏反应[6]。

除公认的过敏反应外，肥大细胞一直被认为与介导过敏反应有关，然而最近的研究显示，肥大细胞与炎症后期的炎症细胞持续浸润、组织重构及纤维化密切相关，因此肥大细胞在慢性炎症中的作用也同样不容忽视[7]。近年的研究热点主要集中于肥大细胞的胞吐功能上[8]，在外伤、过敏导致局部炎症发生时，肥大细胞可分泌出预先储存在胞内的化学诱导物如TNF- α，诱导中性粒细胞聚集。与胞吐功能相比，肥大细胞的胞吞功能相对较弱，但仍能够在IgG、IgE、补体受体等的介导下吞噬部分物质甚至细胞[9]。由于肥大细胞在诱导炎症反应发挥免疫效应方面作用太过突出，目前肥大细胞在活体内吞噬功能及其细节仍然是一团迷雾[10]。

肥大细胞同样与某些特定细菌感染、非特异性炎症反应如伤口愈合、毛细血管化、纤维化、自身免疫性疾病等相关[11- 12]，其中最引起研究者广泛关注的当属自身免疫性疾病。当人体免疫系统不能识别一种自身成分时，固有免疫系统便会激活反应性淋巴细胞“攻击”自身组织而引起自身免疫反应，其中肥大细胞能够在炎症各个阶段增强其反应强度的观点得到广泛认同。研究者认为：肥大细胞能够刺激自身反应性T淋巴细胞的成熟，并募集其他的免疫细胞至病变处参与炎症反应；同时富含肥大细胞的炎症环境能够诱导T细胞的激活，从而引起组织损伤而致病[13]。

针对自身免疫性疾病与肥大细胞关系的研究开始于多发性硬化症(multiple sclerosis， MS)，MS是一种病因不明的神经系统慢性炎症，以血- 脑屏障损伤引起的白质单核细胞浸润及神经元脱髓鞘为其病理特征。其实验模型为过敏性脑炎(allergic encephalitis， EAE)，已有众多研究证实肥大细胞参与了MS及EAE的发生发展[14- 19]。Brenner等[20]在对EAE小鼠的研究中发现脑脊液中肥大细胞的脱颗粒现象异常增多，Rozniecki等[21]则发现在MS患者的脑脊液中类胰蛋白酶的含量明显升高。在早先的研究中，实验者已证实肥大细胞稳定剂如色甘酸二钠的应用能够明显减轻EAE的严重程度[22]。以上发现均提示在疾病发生发展过程中存在着肥大细胞的激活。而类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis，RA)作为自身免疫性疾病的典型代表，同样离不开肥大细胞的参与，其发生发展与葡萄糖- 6- 磷酸异构酶(glucose- 6- phosphate isomerase，GPI)有着千丝万缕的联系[23]。而K/BχN小鼠的特征性基因表达产物正是GPI的抗体，两者结合形成的免疫复合物能够启动信号通路的级联反应，吸引大量中性粒细胞及肥大细胞聚集，从而导致严重的炎症反应[24]。Lee等[25]在对RA患者进行研究时发现，在抗原抗体结合后不久，RA患者的关节滑液中即出现了大量的肥大细胞及其分泌的炎症介质，提示肥大细胞可能介导了关节腔内的炎症反应。因此，动物模型及体内观察均证实肥大细胞在RA的疾病进程中起到了重要的作用。其他目前已知可能与肥大细胞相关的自身免疫性疾病包括：1型糖尿病、吉兰- 巴雷综合征、大疱性类天疱疮、干燥综合征、慢性特发性荨麻疹等[16，26- 30]。

2肥大细胞与恶性肿瘤的关系

近年来肥大细胞与恶性肿瘤的关系越来越受到研究者的重视。众多研究显示，肥大细胞聚集在多种恶性肿瘤的病程中与预后不良、远隔转移等不良转归密切相关，如黑色素瘤、霍奇金淋巴瘤、胰腺癌、前列腺癌、食管癌、慢性淋巴细胞性白血病等[31- 37]。肿瘤细胞能够分泌炎症介质和促血管生成因子的前体，包括干细胞因子(stem cell factor，SCF)，而SCF则是分化抗原117(cluster of differentiation 117，CD117)的配体，同时也是在肥大细胞中高表达的酪氨酸激酶KIT受体[38- 39]，因此肿瘤组织的周围富含SCF的环境是非常适合肥大细胞成熟的，于是肥大细胞在肿瘤组织周边聚集并分泌促血管生成因子、蛋白酶及生长因子反而促进肿瘤的生长[40]。相关研究表明，肥大细胞聚集于CD31+细胞及新生毛细血管周边[33，41]，Norrby等[42]亦证实在活体中肥大细胞分泌的成纤维细胞生长因子- 2(fibroblast growth factor 2，FGF- 2)和血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)能够迅速促进血管生成。肥大细胞所分泌的蛋白酶同样能够影响肿瘤周围环境，其中最重要的当属类胰蛋白酶，其约占肥大细胞中蛋白质总量的50%[43]，它能够激活潜藏的金属蛋白酶引起细胞外基质结构及成分改变、毛细血管生成及血管活性物质的激活，从而起到促进肿瘤血管新生和远处转移的作用[44- 45]，其中刺激肿瘤血管增生很可能是肥大细胞促进肿瘤生长的最主要因素[46]。另一方面，肥大细胞能够参与应激反应诱导的炎症反应，其分泌的多种炎症反应介质和血管生长介质如缓激肽、促肾上腺皮质激素释放激素、前列腺素D2、神经降压肽、P物质、纤维蛋白溶酶、白细胞介素- 6(interleukin- 6，IL- 6)、白细胞介素- 8(interleukin- 8，IL- 8)、血管活性肠肽、VEGF等可以破坏血脑屏障，从而导致脑转移瘤的发生[47]。

与此同时，研究者们同样发现肥大细胞存在抑制肿瘤发生发展的作用。肥大细胞分泌的组胺能够刺激血管内皮细胞产生前列环素，能够与肥大细胞自身分泌的TNF- α、IL- 1、IL- 6共同介导肿瘤细胞坏死并抑制肿瘤细胞转移[46]。Oldford等[48]观察到肥大细胞所分泌的IL- 6能够激活Toll样受体- 2(toll- like receptor，TLR- 2)，从而在体内及体外均能够产生抑制肿瘤的作用。Maltby等[49]亦发现肥大细胞分泌的类胰蛋白酶及IL- 5能够促进嗜酸粒细胞募集和活化，从而抑制肿瘤生长。

值得注意的是，肥大细胞在肿瘤中究竟是起促进还是抑制作用很可能与其聚集的位置有关，Nonomura等[34]与Fleischmann等[50]发现癌肿内部肥大细胞聚集程度与前列腺癌预后呈正相关，Johansson等[51]的研究结果不仅证实了上述结论，更显示癌肿周边肥大细胞聚集高度提示预后不良。而在结直肠癌中，研究者发现癌周肥大细胞数量增多的程度明显高于癌内，而癌内肥大细胞中所含的颗粒数量要少于癌周肥大细胞，提示癌肿内部的肥大细胞可能分泌作用更强[52- 53]。Carlini等[54]在非小细胞肺癌中亦观察到相同现象。因此如同肥大细胞既可以招募抑制肿瘤生长的M1型巨噬细胞，也可以招募促进肿瘤发展的M2型巨噬细胞一样，癌周肥大细胞与癌内肥大细胞的生物学特性很可能截然相反。

3肥大细胞与乳腺癌的关系

乳腺癌的发病率逐年增高，已成为现代女性健康的主要威胁之一，除手术、化疗、放疗等造成的身体创伤外，由于女性性征的缺失导致的心理创伤同样值得我们关注[55]。然而肥大细胞与乳腺癌的关系目前尚不明确，相关研究结果大相径庭[56- 61]，Aaltomaa等[59]研究显示乳腺癌肥大细胞浸润程度与预后呈正相关，但Hartveit等[60]研究结果则与之恰好相反，Fisher等[61]的研究结果则认为两者无明显相关性。一项针对乳腺分叶状肿瘤的研究显示，CD117过表达是一个独立的提示预后不良的影响因素[62]，而CD117正是肥大细胞的重要分子标记。Ashish等[63]对4 444例浸润性乳腺癌患者的研究显示，肿瘤组织基质中见肥大细胞浸润是一个独立的、提示预后良好的指标。张友元等[64]在检测乳腺癌肥大细胞密度及微血管密度时发现，肥大细胞密度与微血管密度呈正相关，且两者密度低者5年生存率较高。龙峰等[65]则发现乳腺癌组织中肥大细胞数量与肿瘤相关巨噬细胞数量呈正相关，且ER阴性、肿块最大径≥2 cm、组织学分级Ⅲ级、有区域淋巴结转移患者的肥大细胞及肿瘤相关巨噬细胞数量较ER阳性、肿块最大径<2 cm、组织学分级Ⅰ级、无区域淋巴结转移患者为多。李淮岗等[66]在将乳腺癌与囊肿病、小叶增生型腺病及纤维腺瘤等良性疾病病灶内的肥大细胞密度进行对比时则发现，乳腺癌病灶内并无明显肥大细胞增生现象。但另有研究发现，浸润性乳腺癌中的肥大细胞密度要高于乳腺纤维腺瘤组织，同时分化较差、预后不良的乳腺硬癌与分化较好、预后良好的管状癌和乳头状癌相比，前者的肥大细胞密度较后两者显著增多[67]，雌孕激素受体阳性的浸润性乳腺癌组织中肥大细胞数量较雌孕激素受体阴性者明显增多[68]，提示肥大细胞数量可能与乳腺癌的组织类型及激素受体情况相关。赵峰[69]在对40例乳腺癌及45例正常及良性乳腺疾病中肥大细胞表达进行研究时发现，良性病变中肥大细胞数量明显高于乳腺癌组织，且癌组织周边肥大细胞计数高于癌组织内部，值得注意的是乳腺癌有腋窝淋巴结转移者的肥大细胞数量明显高于无淋巴结转移者。黎晴等[70]的研究则发现良性病变中肥大细胞数量明显低于浸润性导管癌，且肥大细胞数量随肿瘤分级上升而增多，而淋巴结转移方面则支持上述结论。Naik等[71]对乳腺癌患者腋窝淋巴结的研究则显示，腋窝淋巴结转移较多者组织内肥大细胞数量反而较少。然而最近的研究显示，若乳腺癌组织中肥大细胞内的KIR2DL4(killer- cell Ig- like receptor 2DL4，即CD158d)表达升高，其发生淋巴结转移的概率亦相应升高[72]，提示肥大细胞与乳腺癌的关系可能并非简单的浸润密度关系，这一点值得研究者关注并进一步深入研究。另一方面，一些研究者针对类胰蛋白酶进行研究，顾漪萍等[73]在对乳腺癌细胞系MDA- MB- 435进行研究时发现，类胰蛋白酶能够促进其在体外的跨膜侵袭。Xiang等[74]研究显示，乳腺癌组织级别越高、腋窝淋巴结转移越多，类胰蛋白酶浓度越高，提示肥大细胞分泌的类胰蛋白酶能够促进乳腺癌细胞的增殖、侵袭及迁移。宁艳霞等[75]亦发现乳腺癌组织中类胰蛋白酶活性随肿瘤恶性程度和转移性的增加而明显增强，其中恶性程度较高的浸润性小叶癌、浸润性导管癌与恶性程度较低的黏液腺癌、髓样癌及良性的纤维腺瘤相比，类胰蛋白酶活性呈递减趋势。其他研究[76- 77]亦表明，类胰蛋白酶通过促进乳腺癌组织血管生成及影响细胞外基质的成分促进乳腺癌的发生与发展。Kankkunen等[78]将乳腺癌组织与乳腺纤维腺瘤组织进行比较，结果显示乳腺癌组织中肥大细胞密度较乳腺纤维腺瘤组织中明显增多，且聚集的肥大细胞中仅含类胰蛋白酶的肥大细胞增加2～3倍，而既含类胰蛋白酶又含糜蛋白酶的肥大细胞则无明显差异。因此，肥大细胞在乳腺恶性肿瘤的发生、发展中发挥着怎样的作用仍然有待进一步研究。值得关注的是，Rovere等[79]观察到肥大细胞经过血液循环接近乳腺癌细胞后伸出伪足包裹并吞噬之，癌细胞被肥大细胞释放出细胞毒性物质溶解，逐渐丧失其内稳态并最终完全坏死，而吞噬完成的肥大细胞继续吞噬其他癌细胞直至饱和。这一现象的发现或许能为揭开肥大细胞与乳腺癌的相关性提供新的研究方向。

4总结

肥大细胞发现于19世纪，一直以参与过敏、炎症、免疫反应的作用为人熟知。早先针对其与疾病关系的研究一直集中在炎症相关疾病、自身免疫性疾病等，近年来肥大细胞在恶性肿瘤的发生发展及转归过程中的作用越来越受到人们的重视，相关研究结果不尽相同。多数研究者认为，肥大细胞所分泌的炎症介质及促血管生成因子前体等细胞活性物质促进了恶性肿瘤的发生发展，肿瘤组织内的肥大细胞聚集高度提示预后不良。然而另一批研究者则认为,肥大细胞亦可分泌肿瘤坏死因子、白细胞介素等或募集、活化其他抗肿瘤细胞而起到抑制恶性肿瘤的作用。而肥大细胞与乳腺癌的关系更为复杂，甚至同一类型的研究结果截然相反。除了肥大细胞究竟是起促进还是抑制作用的持续争议之外，另有研究发现肥大细胞亦可不断吞噬并消化乳腺癌细胞直至饱和，这一现象同样值得进一步关注及探索。

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[收稿日期]2015- 12- 18[修回日期] 2016- 02- 04

[作者简介]黄韬(1990-)，男，江苏连云港人，在读硕士研究生。E- mail:lyghuangtao@163.com

[通信作者]桑剑锋E- mail:drsangjianfeng@163.com

[中图分类号]R73； R737.9; R392.3

[文献标识码]A

[文章编号]1671- 6264(2016)03- 0443- 06

doi：10.3969/j.issn.1671- 6264.2016.03．034

[引文格式] 黄韬,伊丹丹,桑剑锋.肥大细胞在疾病发生发展预后中的作用[J].东南大学学报:医学版,2016,35(3):443- 448.

·综述·