动脉自旋标记成像在阿尔兹海默病诊断应用中的研究进展

朱琳，张志珺

(东南大学附属中大医院 神经内科，东南大学神经精神病医学研究所，江苏 南京　210009)

动脉自旋标记成像在阿尔兹海默病诊断应用中的研究进展

朱琳，张志珺

(东南大学附属中大医院 神经内科，东南大学神经精神病医学研究所，江苏 南京210009)

[摘要]阿尔兹海默病(AD)是一种神经变性疾病，其典型的病理特征为β淀粉样蛋白沉积形成的细胞外老年斑(SP)和tau 蛋白过度磷酸化形成的神经细胞内神经原纤维缠结(NFT)。“淀粉样蛋白级联假说”(ACH)是其核心假说，近年来血管功能障碍学说在逐渐发展。动脉自旋标记成像(ASL)作为无创、无电离辐射、重复性高、高效能的计量测定脑血流量的技术，对脑灌注的检测敏感性较高，其对AD的早期诊断及早期干预起到了重要的作用。

[关键词]阿尔兹海默病； 动脉自旋标记成像； β淀粉样蛋白； 血管功能障碍; 综述

阿尔兹海默病(Alzheimer disease，AD)在1907年[1]首次被报道，是发生于老年及老年前期、以进行性认知功能障碍及行为损害为主要特征的中枢神经系统变性疾病，起病隐匿，呈慢性、进行性发展，是老年期痴呆最常见的类型[2]，至2005年全球约有2 430万痴呆患者，每年新发痴呆患者为460万，且预计每20年会翻1倍[3]。其生存期为3～9年[4]。美国一年超过500 000例患者因AD死亡[5]，每年痴呆患者的花费约1 720亿美元[6]，且由于痴呆患者生活自理能力下降，给家庭及社会带来了巨大的负担。综上所述，AD是一种高发病率、高死亡率、给家庭及社会带来高负担的神经系统退行性疾病。因此AD的早期诊断、早期预防及早期治疗备受关注。近30年来AD的研究进展显著，2011年提出脑内β淀粉样蛋白(amyloid β- protein，Aβ)沉积相关生物学标记物(脑脊液Aβ42水平下降及PET淀粉样影响阳性)及下游神经元变性或受损的生物学标记物(总tau或磷酸化tau蛋白水平的升高，颞顶叶皮质18氟脱氧葡萄糖摄取下降，结构性MRI影像上表现出的内侧颞叶、基底部、外侧颞叶以及内侧顶叶不成比例的萎缩)可以作为诊断参考标准[7]，2014年明确将脑脊液中Aβ1- 42水平的下降以及T- tau或P- tau蛋白水平的升高纳入诊断标准之一[8]，但是脑脊液相关指标难以获得，神经病理诊断仍无法应用于临床，分子PET应用受限，外周血相关指标尚未捕获，寻找新的便捷、无创的方法是亟待解决的临床难题。随着“血管功能障碍”假说的提出，动脉自旋标记成像(arterial spin labeling，ASL)的研究及应用逐渐发展，多项研究已经证明其功效与PET相仿[9- 10]，因此ASL作为无创、无电离辐射、重复性高、高效能的计量测定脑血流量的技术，对脑灌注的检测敏感性较高，其对AD的早期诊断及早期干预起到了重要的作用。

1AD的病理生理学机制

目前关于AD的病因学众说纷纭，其中“淀粉样蛋白级联假说”[11](amyloid cascade hypothesis)是其核心假说，“血管功能障碍假说”[9]近10年来备受关注，其可能与血脑屏障(blood brain barrier)的破坏、细胞外Aβ清除障碍以及微血管数量减少相关。虽然临床上鉴别AD和血管性痴呆(vascular dementia,VD)的主要依据为患者是否有血管功能障碍因素，不仅血管功能障碍会引起VD，血流量的减少导致某些代谢产物的蓄积也会引起脑功能障碍从而导致AD。临床研究发现若老年人存在多个血管危险因素(高血压、高血脂、高血糖等)则其发生AD的危险性是无血管危险因素老年人的两倍[12]，其主要原因为脑血流量减少导致Aβ产生过度及清除障碍，最终导致Aβ的蓄积，从而单独、直接促进AD的形成与发展。Yoshiura等[13]对AD患者测定局部脑血流量(regional cerebral blood flow,rCBF)、局部动脉血体积(regional arterial blood volume,ABV)及局部动脉血传输时间(regional arterial transit time,rATT)，发现AD组与正常对照组相比，仅有rCBF下降有统计学意义，而缺血性疾病低灌注导致的微血管阻力增大从而会引起局部组织的灌注时间延长，而这两者不相符合，因此AD的发生不仅仅是因为低灌注血液动力学改变所导致的，可能更多的与其代谢产物的蓄积相关。因此慢性CBF的减少会导致AD的发生并促进AD的发展，血管功能障碍及Aβ在AD的发病及发展中起到相辅相成的作用。

2AD诊断相关影像学技术

aD作为症候群，其诊断的金标准为脑组织病理中见到细胞外老年斑及细胞内神经元纤维缠结，但这仅能够应用于尸检，因而限制了其在临床上的应用。目前AD主要靠临床诊断，影像学方面临床上广泛应用磁共振(MR)、计算机断层(CT)成像来评估AD，但是其敏感性较差，当皮质出现明显的萎缩时疾病已经进入中晚期，疾病的治疗疗效受到很大的限制，因此AD的早期诊断及早期干预目前仍是世界研究的热点。很多研究发现AD患者出现神经功能改变之前早已经发生血管功能障碍[14]，这提示脑血流灌注情况及其引起的与神经元活动相关的脑组织代谢的改变，在AD的早期诊断中至关重要。而功能MR的发展可以弥补形态结构脑成像检查的不足，能够精确、定量且形象地展示各脑区的血流以及代谢的改变，在AD的早期诊断中起到重要作用。

神经影像学在AD的研究中的应用逐渐发展，为轻度认知功能障碍(mild cognitive impairment,MCI)及AD患者的早期诊断及MCI的转归提供了可靠的方法[15]。结构MR可以测定不同脑区皮质厚度及体积，多项横断面研究[16- 17]发现，AD患者会出现皮质萎缩、脑室扩大、颞叶内侧及海马皮质厚度及体积减少等，其中颞叶内侧萎缩可以预测AD的疾病进程[18]。应用18F- FDG- PET测定大脑的葡萄糖代谢可以反映脑功能的改变，MCI期即可出现边缘系统葡萄糖代谢减少[19]，FDG- PET对AD病理相关的早期神经功能减退十分敏感，目前已经被认为是神经变性疾病诊断的金标准[20]，2011年NIA/AA美国的AD诊断标准已经将18F- FDG- PET纳入AD诊断的生物学指标之一[8]。SPET可以根据灌注不足的程度辨别MCI是否向AD进展[16]，但不同研究得出的异常区域不同，有研究人员[21]发现前后扣带回、双侧岛叶及右侧前额叶区域出现低灌注，而Caroli等[16]指出在海马旁回及前颞叶出现异常。由于SPET价格较昂贵，且存在核素放射，在疾病进展的评估以及用药疗效的随访中受到限制，因此目前多用于实验研究。目前ASL凭借其无创、无电离辐射等优点在AD的研究领域中迅速发展，ASL在AD的研究发现后顶叶及后扣带回脑灌注降低[22]，关于ASL的敏感性及精确性，众多研究均将其与FDG- PET进行对比，发现ASL和FDG- PET的功效一致[10，23]。综上所述，FDG- PET是目前研究较成熟的方法之一，但因其局限性在临床应用受到限制，而ASL作为无创、无辐射、重复性高且其功效与18F- FDG- PET相近，有利于疾病的随访，因此ASL在近10年内迅速发展，本文主要讲述了ASL的主要特征及其在AD中的应用现状及研究新进展。

3ASL的简介

aSL最早在1992年由Detre等[24]提出，首次在老鼠上试验成功，Willams等于1994年在人体上第1次应用成功。ASL利用MRI对流动质子与静态质子自旋磁化程度的差异，通过选择性反转恢复脉冲标记动脉血中的氢质子，以其作为对比剂比较标记前后的图像得到灌注参数对比图[25]，起初的ASL分为脉冲式动脉自旋标记(pulsed arterial spin labeling，PASL)和连续性动脉自旋标记(continuous arterial spin labeling,CASL)，在应用过程中根据技术的要求衍生出速度选择性动脉自旋标记(velocity selective ASL，VSASL)、假性连续动脉自旋标记(pseudo- continuous ASL，pCASL) 等。CASL[25]是利用隔热快速反转长脉冲标记动脉质子，需要满足标记过程短于弛豫时间且需要保证磁场方向和磁化方向的夹角不变，因而其对设备的要求较高，目前MR设备尚不能满足其硬件要求，且其容易产生磁化转移(magnetization transfer，MT)效应；PASL使用的是短脉冲，对设备要求较低，因而得到广泛应用，但它不能够扫描全脑，SNR较低，比CASL低30%～50%[26]，因而其应用也受到限制；pCASL使用短矩形脉冲标记质子，兼备CASL的高信噪比和PASL短时间内的高标记效率的优点[25]。WU等[27]研究表明在3.0场强下pCASL的SNR比PASL 高50%，标记有效率比CASL高18%，由于其高效率，对设备的要求不高，因而在研究中占据越来越重要的地位。至于哪种方法更好？主要取决于设施的硬件及软件、所需覆盖的脑区，但是实际应用中多是由扫描机器的类型限制了我们的选择。

4ASL和AD

近10年来，以ASL为技术支持，AD的发生、发展中脑血流及功能的变化逐渐明晰。AD的血管功能障碍假说提示，AD患者可能是先出现血管功能障碍、大脑灌注不足，在时间及灌注减少量的积累下逐渐出现脑萎缩及神经功能障碍，利用这一特点我们可以使用ASL灌注成像技术在早期甚至超早期筛查出MCI及AD患者，对其进行早期干预，这对疾病的发展及转归起到重要作用。

起初ASL在AD中的使用是通过对照组和AD组扫描ASL序列来寻找异常灌注脑区，从而揭示该脑区在AD中的作用。近年来，国内外学者利用 ASL 成像对AD脑血流灌注进行了大量的研究。Chao 等[28]对87例MCI患者进行随访，通过比较MCI患者ASL灌注预测值和海马体积发现，在(2.7±1.0)年内有13个MCI患者已经转化成为AD，将灌注减少区原始灌注值与对应海马体积进行Cox回归分析，提示右侧顶下小叶和右侧额中回灌注量的减少可以作为MCI转化为AD的预测标志。Alsop等[22]在18例临床诊断可疑的AD患者与11名正常对照组的研究发现颞叶、顶叶、额叶及后扣带回出现灌注量减少，且顶下小叶及后扣带回灌注量减少的程度与患者的疾病程度呈正相关，从而得出ASL技术可能会成为AD的早期诊断、药物治疗随访的有效方法。众多研究已经证实右侧楔前叶与自我信息处理相关，右侧顶下叶皮质与选择性注意力相关，右侧额中回与情景记忆相关，临床上诊断AD的主要依据为认知领域功能的缺失，因此这些部位灌注的减少可以用来预测功能的缺失及其缺失的程度，从而可以作为AD早期诊断及判断AD病程的预测指标。

aSL不仅可以作为AD的辅助诊断方法之一，还能够应用于AD疾病进展程度的评估，以明确受试者处于正常人、早期轻度认知功能障碍(early mild cognitive impairment,EMCI)、晚期轻度认知功能障碍(late mild cognitive impairment,LMCI)及AD的哪个疾病阶段[29]。Wang等[29]的研究发现，CN、EMCI、LMCI、AD此4个疾病阶段的患者脑血流量有逐渐减少的趋势，然而仅有LMCI和AD患者的海马体积有所缩小，分别将EMCI、LMCI及AD组与CN组进行现行线性回归分析，发现仅有LMCI和AD组的CBF与CN组CBF之间的差异有统计学意义，这主要说明了两方面的问题：(1)ASL灌注量的减少相对于海马体积而言在AD的早期诊断中敏感性更好，(2)ASL用于AD疾病进展程度的评估可以将EMCI区分出来，一方面有利于疾病的早期诊断及治疗，另一方面也给患者带来希望。

最近有研究表明，在AD发生及发展的过程中不一定都仅仅会出现低灌注，有些高灌注现象可以在AD发展的早期阶段出现，目前机制尚不清楚，被认为是一种代偿性高灌注现象[30- 31]，Dai等[30]对MCI和AD患者脑灌注的研究发现，与正常组相比MCI和AD患者在后扣带回出现CBF减少且延伸至内侧楔前叶，AD患者与MCI患者及正常对照组相比左侧顶叶、额叶、颞叶等脑区有脑血流量减少，除此之外还发现MCI患者有脑血量增加的脑区为左侧海马、右侧杏仁核，这些表明从正常认知到AD是一个动态的病理过程，在这个过程中患者脑血流的分布模式的改变可以通过rCBF的增加及减少来反映其相应的变化。而其中的高灌注状态目前被认为是某种神经活动的代偿反馈机制，但是具体的机制仍不明确。

作为一种新兴的技术手段其可靠性有待考究，很多研究人员关于其可靠性做了相关研究。FDG- PET 是神经变性疾病诊断的金标准之一[20]，FDG- PET检测显示颞叶、额叶、后扣带回葡萄糖代谢降低成为AD的标志性改变[32]。因而很多人将ASL与FDG- PET进行对比，以明确ASL在AD诊断中的精确性。Chen等[10]将15例AD患者和19名年龄匹配的正常人的ASL和FDP- PET进行对比发现，AD组与正常组相比ASL的低灌注区和FDP- PET的低代谢区在双侧角回及后扣带回有很好的吻合性。Foster等[33]也指出，ASL和FDG- PET在功能成像结果上大部分相符合。这些均表明ASL在AD诊断中的精确性等同于FDG- PET，而FDG- PET为核素示踪剂技术，具有一定的放射性，且其所应用的核素半衰期较短，价格较昂贵，不适用于疾病进展的评估以及用药疗效的随访，因此限制了其临床应用。而ASL作为无创、无电离辐射、廉价、高效能的辅助检查方法，已越来越广泛地被应用于AD的早期预测，其在AD早期阶段具有高度的敏感性，可应用于AD及MCI的早期诊断。

5问题与展望

虽然AD诊断的金标准是脑组织病理中见到细胞外老年斑及细胞内神经元纤维缠结，但是辅助检查必须服务于临床，脑组织活检在临床中并不适用，仅用于尸检。ASL灌注成像在AD研究中的应用随着血管功能障碍学说的发展而兴起，并且众多研究发现在AD病程中的不同阶段会出现不同的灌注状态，且脑灌注的改变早于海马体积的改变，因而ASL不仅可以用于早期诊断AD，还可能能够应用于AD的发病机制的研究。但是目前ASL的应用仍存在较多缺陷，主要包括部分容积效应使多种组织交界区灌注率显著下降、MT现象、信噪比较低、技术尚不成熟等，且随着AD病程的发展，灌注异常的机制及形式目前尚不清楚，因此限制了ASL技术在临床上的应用。相信随着AD发病机制的进一步研究及完善和MRI技术的不断发展，ASL在AD研究领域和临床应用上将会有更大的发展。

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[收稿日期]2015- 12- 29[修回日期] 2016- 04- 01

[基金项目]国家自然科学基金面上项目(81171021)

[作者简介]朱琳(1991-)，女，江苏徐州人，在读硕士研究生。E- mail：lucklfseu@126.com

[通信作者]张志珺E- mail：janemengzhang@vip.163.com

[中图分类号]R741

[文献标识码]A

[文章编号]1671- 6264(2016)03- 0422- 05

doi：10.3969/j.issn.1671- 6264.2016.03．029

[引文格式] 朱琳,张志珺.动脉自旋标记成像在阿尔兹海默病诊断应用中的研究进展[J].东南大学学报:医学版,2016,35(3):422- 426.

·综述·