氯氮平联合丙戊酸镁缓释片治疗难治性精神分裂症对患者认知功能的影响

徐良雄，刘祖松，曾德志，王兵华，黄翠萍

(湖北科技学院附属第二医院精神科，湖北 咸宁 437100)

氯氮平联合丙戊酸镁缓释片治疗难治性精神分裂症对患者认知功能的影响

徐良雄，刘祖松，曾德志，王兵华，黄翠萍

(湖北科技学院附属第二医院精神科，湖北 咸宁 437100)

目的 研究在氯氮平口腔崩解片的基础上加用丙戊酸镁缓释片对难治性精神分裂症患者认知功能的改善作用。方法选取2014年6月至2015年6月我院精神科收治的60例难治性精神分裂症患者作为研究对象，按照随机数字表分为观察组和对照组各30例，观察组予氯氮平口腔崩解片+丙戊酸镁缓释片，对照组予氯氮平口腔崩解片+安慰剂，治疗12周。两组患者治疗前后运用阳性与阴性症状量表(PANSS)、改良版维斯康辛卡片分类测验(M-WCST)、副反应量表(TESS)分别测定临床疗效与认知功能及不良反应，并进行比较分析。结果观察组患者治疗1个月、2个月和3个月时的治疗有效率分别为73.33%(22/30)、86.67%(26/30)、96.67%(29/30)，明显高于对照组同期的46.67%(14/30)、66.33%(19/30)、70.00%(21/30)，差异均有统计学意义(P＜0.05)；观察组治疗结束后（M-WCST持续错误数，错误数，非持续错误数）各因子积分分别为(10.06±2.17)分、(29.14±6.67)分、(3.07±2.98)分，均较治疗前的(18.24±4.67)分、(33.78±8.16)分、(6.42±3.34)分明显下降（P＜0.05），对照组治疗结束后(M-WCST持续错误数，错误数，非持续错误数）各因子积分分别为(13.34±4.56)分、(13.17±6.56)分、(4.95±1.46)分，与治疗前的(12.57±6.66)分、（14.65±8.18）分、(5.03±1.06)分比较差异均无统计学意义(P＞0.05)。治疗后观察组患者的各因子分与对照组治疗后的各因子积分比较差异均有统计学意义(P＜0.05)，两组患者的不良反应总发生率相当，差异无统计学意义（P＞0.05）。结论丙戊酸镁缓释片配合氯氮平口腔崩解片对难治性精神分裂症患者的认知功能有显著改善，能够更好的提高患者的社会功能，促进其回归社会。

氯氮平；丙戊酸镁缓释片；难治性精神分裂症；认知功能

最新国内外资料一致公认，难治性精神分裂症(Treatment-refractory schizophrenia，TRS)在临床治疗中比较棘手。氯氮平为治疗TRS疗效最有效的药物，但氯氮平有很多严重副作用[1]，极大的损害了患者的认知功能，使部分患者逐渐衰退和精神残疾，导致不能回归社会形成反复住院的恶性循环。有研究成果报道，氯氮平与丙戊酸镁缓释片联用，可改善认知功能，减少复发，从而促进回归社会[2]。故本文就丙戊酸镁缓释片配合氯氮平口腔崩解片对TRS的认知功能的改善进行了研究和探讨，为临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2014年1月至2015年1月在湖北科技学院附属第二医院就诊患者60例。入组标准：①符合中国精神障碍分类与诊断标准第三版(CCMD-3)有关精神分裂症诊断标准[3]；同时符合TRS标准[4]：在既往治疗方案中，患者对至少3种以上不同化学结构抗精神病药物的治疗效果很差；或存在病情恶化和复发的风险。②以前未接受氯氮平和丙戊酸镁缓释片进行治疗，有适应证。③患者年龄在18～50岁之间。④阳性与阴性综合征量表(The Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS)[5]在入组时总分≥60分。排除躯体严重疾病、癫痫、精神发育迟滞和衰退型患者以及哺乳期、妊娠妇女。医院医学伦理委员会讨论并审查通过本研究方案。患者家属对治疗情况知情并同意，60例患者采用随机数字表法均分观察组及对照组各30例。观察组中男性16例，女性14例；年龄平均(26.45±7.75)岁；病程平均(3.15±3.84)年；身高平均(168.15±11.15)cm，体质量平均(63.25±12.75)kg。对照组中男性12例，女性18例；年龄平均(27.35±7.15)岁；病程平均(3.25±3.36)年；身高平均(168.25±12.15)cm，体质量平均(64.45±11.65)kg。上述各项资料两组比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 试验设计 本项目采用盲法、随机、平行、对照研究设计。知情者为研究项目人员，管床医师、发药护士、量表测评者不知情。

1.2.2 试验药物 丙戊酸镁缓释片(商品名：神泰)规格：每片250 mg，批号：国药准字H20030537，湖南省湘中制药有限公司生产；氯氮平口腔崩解片(商品名：维必朗)规格：每片25 mg，批号：国药准字H20131006，江苏恩华药业股份有限公司生产。

1.2.3 治疗方法 入组前未使用氯氮平治疗者入组后直接用氯氮平口腔崩解片治疗，入组前使用其他抗精神病药物者，利用药物递减和递加替换法则换用氯氮平口腔崩解片，起始剂量50 mg/d，分两次服，3周内缓慢渐加量500 mg/d，后根据患者不良反应调整剂量，最高剂量可加到600 mg/d，研究期间平均剂量观察组(450.55±105.15)mg/d，对照组(456.25±102.45)mg/d。与此同时，观察组给予丙戊酸镁缓释片，起始剂量250 mg/d，1周内加至500 mg/d，平均剂量(350.55± 45.15)mg/d；对照组给予外观相似的淀粉安慰剂，加量方法同丙戊酸镁缓释片。所有研究对象的治疗服药单均为氯氮平口腔崩解片+丙戊酸镁缓释片，但丙戊酸镁缓释片和安慰剂由项目研究人员根据分组情况配发，任何人不知药物配发情况，在研究治疗完毕后遵循盲法规律获得结果。整个治疗周期为12周，不合并用药和预防用药[6-7]。

1.3 观察指标 利用阳性和阴性症状量表(PANSS)，维斯康辛卡片分类测验改良版(M-WCST)，副反应量表(TESS)分别评定临床疗效、认知功能及不良反应。入组开始评定作为基线，入组后每4周评定1次，连续评定12周，定期对患者生理指标如肝肾功能、心电图、血糖、血脂等进行测量。

1.4 疗效评定标准 临床疗效以PANSS总分减分率进行判定，分为无效、好转、显效及临床治愈。量表由经过培训的精神科主治医师进行评定。

1.5 统计学方法 应用SPSS21.0统计软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差(±s)表示，组间两两比较采用t检验，计数资料采用χ2检验，对于不同时点量表评分比较用重复测量数据方差分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者的临床疗效比较 观察组患者治疗1个月、2个月和3个月时的治疗有效率分别为73.33%(22/30)、86.67%(26/30)、96.67%(29/30)，明显高于对照组同期的46.67%(14/30)、66.33%(19/30)、70.00%(21/30)，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表1。

2.2 两组患者不同时点的PANSS评分比较 随时间延长治疗干预对两组PANSS评分有变化的趋势，治疗时间与治疗干预有交互效应且组间比较差异有统计学意义(P＜0.05)，与同期对照组比较，观察组各减分幅度均显著大于对照组，差异均有显著统计学意义(P＜0.01)，且两组治疗后PANSS总分和各因子分均较基线显著下降，见表2。

2.3 两组患者治疗前后的M-WSCT评分比较 通过治疗前后M-WSCT评分分析，两组治疗后M-WSCT (错误数、持续错误数、非持续错误数)评分较治疗前持续下降，观察组治疗结束后(M-WCST持续错误数，错误数，非持续错误数)各因子积分均较治疗前下降，差异有统计学意义(P＜0.05)，对照组治疗结束后(M-WCST持续错误数，错误数，非持续错误数)各因子积分均较治疗前差异无统计学意义(P＞0.05)。观察组的M-WSCT减分幅度大于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表3

表1 两组各时间点临床疗效比较(例)

表2 两组患者不同时点PANSS评分比较(分，±s)

表2 两组患者不同时点PANSS评分比较(分，±s)

PANSS阳性症状阴性症状一般症状总分组别观察组对照组观察组对照组观察组对照组观察组对照组例数30 30 30 30 30 30 30 30基线22.60±2.74 22.48±1.81 22.47±3.40 23.25±2.21 34.88±3.54 34.95±4.58 79.95±5.48 80.68±5.47半个月末20.28±2.40 21.98±1.82 19.98±3.36 21.78±1.82 30.18±3.97 32.65±5.04 70.43±5.82 76.40±6.10 1个月末17.73±2.38 20.58±1.59 15.13±3.00 18.40±3.16 25.20±3.92 29.25±4.76 58.05±5.98 66.23±5.83 2个月末12.78±2.56 18.00±2.57 12.28±2.09 15.28±2.18 20.98±2.10 24.93±3.93 46.03±4.22 53.20±5.72 3个月末11.30±1.69 15.33±1.83 10.68±1.52 13.75±1.89 19.28±1.65 22.40±2.69 41.25±2.27 47.48±3.34 F值3.856 0.21 4.326 0.489 3.462 0.536 4.563 0.652 P值＜0.05＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05＞0.05

表3 两组患者治疗前后M-WSCT各项目比较(分，±s)

表3 两组患者治疗前后M-WSCT各项目比较(分，±s)

注：治疗3个月后两组间比较，aP＜0.05。

组别对照组(n=30)治疗前治疗2个月末治疗3个月末F值P值观察组(n=30)治疗前治疗2个月末治疗3个月末F值P值正确数 错误数 持续错误数 非持续错误数 正确分类数34.14±4.41 34.54±5.18 35.16±6.26 3.635＞0.05 14.65±8.18 14.23±7.14 13.17±6.56 4.852＞0.05 12.57±6.66 13.42±5.18 13.34±4.56 3.936＞0.05 5.03±1.06 4.94±1.65 4.95±1.46 4.952＞0.05 3.36±1.81 3.05±1.62 3.08±1.43 5.783＞0.05 4.68±2.45 9.15±3.12 10.24±2.37a8.156＜0.05 34.16±5.76 43.56±6.14 55.18±9.87a14.126＜0.05 33.78±8.16 29.68±7.17 29.14±6.67a12.421＜0.05 18.24±4.67 17.46±3.12 10.06±2.17a11.026＜0.05 6.42±3.34 4.53±3.17 3.07±2.98a10.156＜0.05

2.4 两组患者的不良反应比较 通过TESS量表分析：两组不良反应类型一致。观察组为活动减少2例，口干鼻塞2例，唾液增多2例，粒细胞减少1例，嗜睡3例，心动过速2例，体质量增加3例，肝功能障碍1例，心电图异常1例，总发生率为56.67%；对照组主要有活动减少3例，口干鼻塞1例，唾液增多1例，心动过速3例，体重增加4例，粒细胞减少2例，嗜睡2例，总发生率为53.33%；两组患者的不良反应总发生率比较差异无统计学意义(P＞0.05)。

3 讨论

抗精神病药物能很好控制精神分裂症患者的症状却不能提高其认知水平。认知功能的损害会导致社会功能受损和生活质量严重下降，同时陷入“医院-家庭-医院”的恶性循环。因此选择用药时，如何选择或联合能改善认知功能药物成为临床探讨重点[8-11]。

本研究数据表明，治疗后PANSS各因子积分和总分两组均较治疗前持续下降，M-WSCT各因子评分比较也均较治疗前有显著差异，表明两组治疗对TRS均有一定疗效，伴随治疗时间延长疗效逐步提高，体现出疗效有累计效应，同时提示对于TRS治疗，不管使用何种抗精神病药，剂量必须恰当，而且需有足够的疗程[12-13]。通过深入研究，观察组在各时点临床疗效均优于对照组，M-WSCT(错误数，持续错误数，非持续错误数)及PANSS减分幅度也显著大于对照组，两组一般资料与治疗基本均衡，分组也是在盲法情况下随机进行的，区别为观察组合用丙戊酸镁缓释片，对照组给予安慰剂，疗效差异可归因于丙戊酸镁缓释片对认知功能的改善作用，提示氯氮平口腔崩解片联用丙戊酸镁缓释片治疗TRS，除了有疗效外，还可改善患者的认知功能。用药安全性方面，由于两组不良反应类型相似，总发生率相差无异，提示加用丙戊酸镁缓释片不会显著加大不良反应[14]。

丙戊酸镁缓释片是一种作用机制独特的新型非典型抗精神病药，主要通过改善大脑脑神经的γ-氨基丁酸(GABA)传递，增加脑内GABA水平，抑制GABA氨基转移酶的活性，增加大脑突触间隙GABA含量，从而发挥作用。其有生物利用度高、不良反应较少、血药浓度波动小等优点。本研究结果显示氯氮平口腔崩解片加用丙戊酸镁缓释片进行治疗，可能在分子生物学水平上使GABA神经受体传递水平发生了变化，抑制了GABA氨基转移酶的活性使认知功能得以改善[15]。

本研究显示，氯氮平口腔崩解片联用丙戊酸镁缓释片治疗难治性精神分裂症可显著改善患者认知功能，但不增加安全风险，提高治疗依从性。本研究不足之处为样本较少，研究时间偏短，评估手段和工具较单一，在大量临床长期应用上证据不足。因此，在今后的研究中应该使用更完善的研究手段。

[1]曾德志,王兵华,樊学文.氯氮平口崩片治疗难治性精神分裂症临床观察[J].湖北科技学院学报(医学版),2012,26(6):494-496.

[2]易军,胡亚荣,万其容.氨磺必利联合氯氮平治疗难治性精神分裂症的疗效和安全性分析[J].精神医学杂志,2014,27(4):278-280.

[3]宋来云,刘其贵,龚坚,等.氯氮平和阿立哌唑单用或联用治疗难治性精神分裂症的疗效及安全性[J].临床精神医学杂志,2013,23 (5):330-332.

[4]李文华,王丽萍.精神分裂症患者亲属心理健康状况调查[J].中国健康心理学杂志,2014,22(6):817-818.

[5]高良会,王健,孙秀丽,等.比较氨磺必利与利培酮治疗精神分裂症的疗效与安全性[J].中国临床药理学杂志,2013,29(9):653-655.

[6]车丽娜.氨磺必利合并氯氮平治疗难治性精神分裂症的疗效[J].中国健康心理学杂志,2014,22(1):7-9.

[7]李华芳.精神药物临床研究常用量表[M].上海:上海科技教育出版社,2011:1-13,122-124.

[8]赵红梅,李文秀,何锐.社区康复措施在康复期精神分裂症患者中的应用效果观察[J].海南医学,2013,24(6):142-144.

[9]周玉来,宋国林,王小平,等.综合干预对精神分裂症缓解期生活质量的影响[J].中国健康心理学杂志,2014,22(6):836-838.

[10]李舜伟.认知功能障碍的诊断与治疗[J].中国神经精神疾病杂志, 2006,12(5):235-240.

[11]徐良雄,刘祖松,黄翠萍,等.药物联合康复训练治疗首发精神分裂症的疗效及其对患者认知功能的影响[J].海南医学,2016,27(3): 408-409.

[12]姜诚勇,陈军良,田利萍.阿立哌唑联用米氮平治疗难治性精神分裂症临床研究[J].中国慢性病预防与控制,2013,21(5):516-518.

[13]曾昭祥.社交技能训练对恢复期精神分裂症患者康复效果的随访研究[J].中国健康心理学杂志,2012,20(8):1125-1126.

[14]劳梅丽,张海英,罗刚,等.海南岛55岁及以上人群轻度认知障碍的患病率调查[J].海南医学,2011,22(14):203-205.

[15]金卫东,郭田生,苗国栋,等.丙戊酸镁缓释片治疗双相障碍临床应用的专家共识[J].临床精神医学杂志,2012,22(5):289-291.

Effect of clozapine combined with magnesium valproate sustained release tablets on cognitive function in patients with schizophrenia.

XU Liang-xiong,LIU Zu-song,ZENG De-zhi,WANG Bing-hua,HUANG Cui-ping.Department of Psychiatry,the Second Affiliated Hospital of Hubei Science and Technology College,Xianning 437100,Hubei,CHINA

ObjectiveTo study the improvement of clozapine combined with magnesium valproate sustained release tablets for cognitive function in patients with schizophrenia.MethodsA total of 60 patients with intractable mental division,who admitted to the Department of Psychiatry of our hospital from June 2014 to June 2015,were selected as the subjects and divided into the observation group and the control group according to the random number table, with 30 cases in each group.The observation group received clozapine orally disintegrating tablets combined with magnesium valproate sustained release tablets,and the control group was treated with clozapine orally disintegrating tablets combined with placebo.The course of treatment was 12 weeks in the two groups.Modified version of Wisconsin Card Sorting Test(M-WCST),Positive and Negative Symptoms Scale(PANSS)and Treatment Emergent Symptom Scale (TESS)were used to evaluate and analyze the cognitive function,clinical efficacy and adverse reactions of patients before and after treatment.ResultsThe treatment efficiency in the observation group treated for 1 month,2 months and 3 months were respectively 73.33%(22/30),86.67%(26/30)and 96.67%(29/30),which were significantly higher than those in the control group during the same period[46.67%(14/30),66.33%(19/30),70.00%(21/30),respectively],P＜0.05;Compared with before treatment[(18.24±4.67)points,(33.78±8.16)points,(6.42±3.34)points],the scores of M-WCST persistent error number,wrong number,non-continuous wrong number after treatment in the observation group [(10.06±2.17)points,(29.14±6.67)points,(3.07±2.98)points]significantly decreased(P＜0.05);In the control group, there was no significant difference between before[(12.57±6.66)points,(14.65±8.18)points,(5.03±1.06)points]and after treatment[(13.34±4.56)points,(13.17±6.56)points,(4.95±1.46)points]in M-WCST persistent error number,wrong number,non-continuous wrong number(P＞0.05).After treatment,there were significant differences between the observation group and the control group in the scores of each factor(P＜0.05),but there was no significant difference between the two groups in the total adverse reaction rate(P＞0.05).ConclusionMagnesium valproate sustained release tablets combined with clozapine orally disintegrating tablets can significantly improve the cognitive functions of patients with refractory schizophrenia,which is able to improve the social function of patients and promote their social reintegration.

Clozapine;Magnesium valproate sustained release tablets;Refractory schizophrenia;Cognitive function

R749.3

A

1003—6350（2016）11—1786—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.11.021

2016-01-10)

湖北省卫生计生政策类专项科研项目(编号：WJ2015GB032)；湖北科技学院科研项目(编号：LCZX201508)

黄翠萍。E-mail：476988838@qq.com