慢性中性粒细胞白血病27例临床分析

姜展朋，刘雪凯，辛勤，柏明见

(北京市航天中心医院检验科，北京 100049)

慢性中性粒细胞白血病27例临床分析

姜展朋，刘雪凯，辛勤，柏明见

(北京市航天中心医院检验科，北京 100049)

目的 探讨慢性中性粒细胞白血病(CNL)的诊断、治疗和预后。方法回顾性分析1985-2015年我院收治的27例CNL患者的实验室特点、治疗方法和预后。结果27例CNL患者血液中中性粒细胞持续增多，平均40.7×109/L，骨髓粒细胞系增生并以成熟中性粒细胞为主，杆状核粒细胞占(21.1±8.0)%，分叶核粒细胞占(44.4± 17.1)%，中性粒细胞碱性磷酸酶(NAP)积分增高平均235.0分，绝大多数患者骨髓红细胞系统明显受抑；25例患者使用马利兰或羟基脲治疗后症状有所改善、脾脏缩小及血液中白细胞数下降；2例疗效不佳，仍然有中性粒细胞增多及脾肿大。结论CNL是一种罕见类型的慢性白血病，以骨髓成熟中性粒细胞浸润为特点，化疗和酶抑制剂等疗法对其有一定作用。

慢性中性粒细胞白血病；诊断；治疗；预后

慢性中性粒细胞白血病(Chronic neutrophilic leukemia，CNL)是一种非常罕见的白血病，以外周血中性粒细胞持续增多，骨髓中性粒细胞浸润和肝脾肿大为主要特征。2008年WHO造血系统和淋巴细胞肿瘤分类标准中已将CNL归为慢性骨髓增殖性肿瘤[1-2]。目前，业内对其缺乏统一的认识，也没有有效治疗措施，且本病极易与类白血病反应、慢性髓细胞白血病(CML)、骨髓纤维化和其他骨髓增殖性疾病混淆，易造成误诊误治，应特别注意鉴别。为了提高对本病更深入的认识，本文对我院1985-2015年诊断的CNL共27例进行综合分析如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集我院1985-2015年确诊的27例CNL患者，其中男性17例，女性10例，男:女为1.7:1，年龄31～73岁，中位年龄56岁。体格检查：27例均有脾脏肿大，20例患者肝脏肿大。临床症状：乏力26例，低热10例，轻度贫血4例，皮肤瘙痒和关节疼痛1例。

1.2 检测方法 (1)血细胞分析仪分析外周血标本：每日测定标本前进行质控。质控合格后测定实验标本，包括全血细胞计数和白细胞分类。(2)外周血涂片：每份标本同时制作两张血涂片，瑞氏染色并编号。由实验人员显微镜分类计数100个有核细胞，将细胞种类及个数记录于表格中。(3)骨髓象检查：每份标本同时制作两张骨髓涂片，瑞氏染色并编号。由实验人员显微镜分类计数200个有核细胞，将骨髓有核细胞种类及个数记录于表格中。(4)中性粒细胞碱性磷酸酶积分检测：患者外周血涂片经碱性磷酸酶染色后，在油镜下，连续观察100个成熟中性粒细胞，记录其阳性反应细胞所占的百分率即为阳性率；并对所有阳性反应细胞逐个按其反应强度作出+～++++的分级，将各级所占的百分率乘以级数，然后相加，即为积分值。(5)骨髓病理学检查：16例骨髓标本送病理科检测。(6)染色体及基因检查：12例骨髓标本送中心实验室检测。

1.3 治疗方法 21例CNL患者采用羟基脲化疗，用量1～3 g/d。2例患者羟基脲联合干扰素治疗，白细胞下降后单用于扰素维持治疗，300万U，肌肉注射，隔日1次。4例患者单用马利兰化疗，剂量2～4 mg/d。

1.4 统计学方法 应用SPSS13.0统计软件进行数据分析，外周血及骨髓象结果若符合正态分布，以均数±标准差(±s)表示；若不符合正态分布，用中位数和四分位数[M(P25～P75)]表示。

2 结果

2.1 外周血标本及外周血涂片检查 白细胞总数升高(25.7～58.9)×109/L，平均40.7×109/L，多有毒性颗粒和空泡变性，未见原始粒细胞，成熟分叶核百分比增高为(84.4±6.1)%。红细胞数基本正常，平均(3.8± 1.5)×1012/L，部分患者有轻度贫血，血红蛋白平均值为(111.8±37.2)g/L。血小板正常或轻度增高，中位数为293.0×109/L，四分位数为(150.0～369.0)×109/L。

2.2 骨髓象检查 骨髓增生程度为多数患者骨髓增生明显活跃(20例)，少部分患者增生极度活跃(6例)，个别患者增生活跃(1例)。粒/红比值平均为14.3/1。粒细胞系中以成熟中性粒细胞为主，杆状核粒细胞占(21.1±8.0)%，分叶核粒细胞占(44.4±17.1)%；幼稚粒细胞所占比例下降，原始粒细胞占0～1.0%，平均0.5%，早幼粒细胞占0～4.0%，平均1.0%，中幼粒细胞占3.0%～15.0%，平均5.0%，晚幼粒细胞占3.0%～11.0%，平均6.5%。红细胞系统明显受抑，未见原幼红细胞及早幼红细胞，中幼红细胞占1.0%～5.0%，平均2.5%，晚幼红细胞占1.0%～4.0%，平均2.0%。

2.3 中性粒细胞碱性磷酸酶积分检测 ≥300分(12例)、200～300分(7例)、120～200分(8例)。用中位数和四分位数[M(P25～P75)]表示为235(182～315)。

2.4 骨髓病理学检查 16例患者做了骨髓病理学检查，均显示单纯中性成熟粒细胞增生，4例出现轻度骨髓纤维化。

2.5 染色体及基因检查 12例患者做此检查，均为正常染色体核型，Ph染色体及BCR/ABL融合基因均阴性。

2.6 临床转归 19例CNL患者采用羟基脲化疗初期有效，可以控制中性粒细胞增多和肝脾肿大，2例患者采用羟基脲化疗疗效不佳，不能有效控制临床症状。2例羟基脲联合干扰素治疗患者长期临床缓解。4例单用马利兰化疗患者，初期有效控制症状。

3 讨 论

慢性中性粒细胞白血病非常罕见，业内一直对本病存在争议，直到2001年WHO确认诊断分型，将其归入骨髓增殖性疾病(肿瘤)，2008年，WHO重新修订了本病的诊断分型标准如下：(1)外周血白细胞≥25×109/L，中性分叶核和杆状核细胞＞80%；未成熟粒细胞(包括早幼粒、中幼粒和晚幼粒)＜10%；原始粒细胞＜1%。(2)骨髓穿刺活检：中性粒细胞数量和百分数增高；骨髓原始粒细胞＜5%有核细胞；成熟中性粒细胞形态正常，无病态造血，无单核细胞、嗜酸嗜碱细胞增多；巨核细胞正常或左移，可有小巨核细胞网状纤维组织无显著增生。(3)肝脾肿大。(4)无生理性中性粒细胞增多的证据：无感染或炎性反应过程；无隐匿性肿瘤，如果存在，需证明有髓系细胞克隆。(5)无Ph染色体或BCR/ ABL1融合基因。(6)无PDGFRA、PDGFRB、或FGFR1等基因重组。(7)无其他骨髓增殖性疾病证据：无真性红细胞增多症、特发性血小板增多症和原发性骨髓纤维化。(8)无骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增殖性疾病(MPN)和/或MDS/MPN的证据，无粒细胞发育不良；其他髓系细胞无发育异常；单核细胞＜1×109/L。

CNL大多发生在50岁以上的中老年人，男性略高于女性；本病起病隐匿，主要表现为乏力、低热、轻度贫血，消瘦；肝脾肿大，以脾肿大尤为显著。实验室检查：白细胞计数明显增多，多在(25～50)×109/L。分类以中性成熟粒细胞占绝大多数，可达90%以上。很少出现中晚幼粒细胞，表现为不同程度的病态造血，如颗粒增多空泡变性等。中性成熟粒细胞碱性磷酸酶(NAP)活性增强。骨髓检查：增生明显活跃，粒红比例增高，以中性成熟粒细胞为主，幼稚粒细胞比例不高；嗜酸和嗜碱性粒细胞不增高；红系不同程度受抑；血小板正常或增多。病理学改变：中性成熟粒细胞明显浸润肝、脾、淋巴结、肾脏等脏器组织[3-4]。本病易与类白血病反应、CML、骨髓纤维化和骨髓增殖性疾病等混淆，应注意鉴别。

与慢性粒细胞白血病(CML)鉴别：(1)CNL仅限于中性成熟粒细胞增殖，且胞质中多有毒性颗粒及空泡等病态该病。且嗜酸、嗜碱性粒细胞不增加。而CML主要为幼稚和成熟粒细胞增多，大多细胞颗粒稀少[5]，常见嗜酸和嗜碱性粒细胞增多。(2)CML成熟中性粒细胞NAP活性明显降低或缺乏，CNL明显增高。(3)CML患者BCR/ABL融合基因阳性，而CNL则不会。(4)CML患者部分会出现骨髓巨核细胞增生，CNL多数不会出现。

与类白血病或感染反应的鉴别：CNL易与类白血病反应相混淆，初期明确诊断较多困难。但类白血病反应通常有原发病如严重感染或恶性肿瘤的临床表现。去除病因后症状可明显好转，以此可作为两者的鉴别。

与骨髓纤维化的鉴别：CNL骨髓干抽或纤维化，中性成熟粒细胞脏器浸润，无髓外造血现象。骨髓纤维化增生低下，正常骨髓成分被纤维组织取代。有髓外造血现象。CNL轻度纤维增生改变，但不足以诊断为骨髓纤维化。

鉴于报道CNL频繁伴发于多发性骨髓瘤，应该在骨髓片中寻找浆细胞瘤的证据。如果浆细胞异常存在，在诊断CNL之前应该有细胞遗传学和分子技术支持的中性粒细胞系克隆性证据。由于中性细胞在组织浸润而引起肝脾肿大，浸润主要局限于红髓；在肝脏中，血窦、汇管区或两者都可能被浸润。CNL诊断标准多为排除性，当把其他原因都排除后才要考虑是否为血液系统疾病。病理学检查也非金标准，所以未来CNL的诊断更应全方面、更细致的排除诊断。

2013年Maxson等[6]发现了CSF3R的突变，使得CNL从排除性诊断进入到了前瞻性的诊断时代。文章报道12例CNL患者均存在CSF3R突变，主要为CSF3R T618I突变(10/12)，且突变专一的出现在CNL患者，其余骨髓增殖性疾病如aCML、慢性粒-单核细胞白血病(CMML)等均未发现。这意味着CNL很可能是由CSF3R特异性体细胞突变导致，因此，CSF3R T618I成为了CNL敏感而特异的分子标志[7]。

在治疗方面，一般认为有明显临床症状时可采用化疗。羟基脲和马利兰是常用的化疗药物。羟基脲治疗后肝脾明显缩小，白细胞明显下降，将白细胞和血小板控制在正常范围内。羟基脲的优点是作用较马利兰快，很少引起继发性再生障碍性贫血，毒副作用可耐受，不会危及生命。同时用干扰素治疗有一定的疗效[8]。异基因造血干细胞移植有望根治本病。其他的新的治疗手段包括伊马替尼、JAK或SRC激酶抑制剂等已经有报告获得一定疗效[9-16]，这些新的治疗手段将有望真正改变CNL患者的预后。

而最新研究显示，CNL预后较不良，中位生存期约两年，最常见的死亡原因是颅内出血、向急性髓系白血病转化以及化学治疗或移植相关的不良反应[17-18]，具有异质性。本病还可与其他骨髓增殖性疾病如骨髓纤维化、真性红细胞增多症、血小板增多症等互相转化或合并存在。

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Clinical study of 27 cases of chronic neutrophilic leukemia.

JIANG Zhan-peng,LIU Xue-kai,XIN Qin,BAI Ming-jian. Department of Clinical Laboratory,Hospital of Aerospace Center of Beijing,Beijing 100049,CHINA

ObjectiveTo evaluate the diagnosis,treatment and prognosis of chronic neutrophilic leukemia (CNL).MethodsThe laboratory features,methods of treatment and prognosis in 27 patients with CNL were retrospectively analyzed between 1985-2015.ResultsAll patients demonstrated sustained neutrophilia in the blood,with an average of 40.7×109/L.Marrow examination showed mature neutrophil proliferation,with rod-shaped neutrophils accounting for(21.1±8.0)%and segmented neutrophils for(44.4±17.1)%.Neutrophil alkaline phosphatase(NAP)activity was increased as an average of 235.0.Bone marrow erythroid system was significantly inhibited in the majority of patients. Twenty-five patients responded to therapy by busulfan or hydroxyurea with control of leukocytosis and reduction in splenomegaly.The curative effects of the other two cases were poor,and they still had sustained neutrophilia and splenomegaly.ConclusionCNL was a rare type of chronic leukemia with characteristics of mature neutrophils infiltration in bone marrow.The therapies of chemotherapy and enzyme inhibitors may play a role in CNL.

Chronic neutrophilic leukemia;Diagnoses;Treatment;Prognosis

R733.72

B

1003—6350（2016）11—1853—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.11.043

2015-11-26)

姜展朋。E-mail：15101129780@163.com