基于肠道微生态探讨非酒精性脂肪性肝病患者健康管理策略

梁荫基，王少娜，王 琳，何亲羽，蔡小双，吴秋莲，张玉佩综述；林琛莅审校

（1.暨南大学医学院 a.护理学系；b.中医学系；c.病理学系，广东 广州510632；2.汕头市澄海区人民医院 妇产科，广东 汕头 515800；3.暨南大学附属第一医院 护理部，广东 广州 510630）

【文献研究】

基于肠道微生态探讨非酒精性脂肪性肝病患者健康管理策略

梁荫基1a，王少娜2，王 琳3，何亲羽1a，蔡小双1a，吴秋莲1a，张玉佩1b综述；林琛莅1c审校

（1.暨南大学医学院 a.护理学系；b.中医学系；c.病理学系，广东 广州510632；2.汕头市澄海区人民医院 妇产科，广东 汕头 515800；3.暨南大学附属第一医院 护理部，广东 广州 510630）

目前普遍认为非酒精性脂肪性肝病是一个多系统疾病，与肥胖、糖尿病、代谢综合征、心脑血管疾病以及癌症等疾病密切相关。现代中医研究表明，非酒精性脂肪性肝病的发生发展与肝脾两脏的功能失调密切相关，肝郁脾虚是非酒精性脂肪性肝病发病的基本病机。最新研究发现，肠道微生态在非酒精性脂肪性肝病的发病中起到重要作用，调节肠道微生态平衡有望成为治疗非酒精性脂肪性肝病的重要手段。因此，基于“肠-肝轴”及“肝脾相关”理论联系，以调节肠道微生态作为切入点，通过健康饮食、规律运动、应用益生元或益生菌、中医药防治等手段，改善非酒精性脂肪性肝病的发生、发展，将是未来针对非酒精性脂肪性肝病的健康管理策略研究方向之一。

非酒精性脂肪性肝病；肠道微生态；益生菌；肝郁脾虚；参苓白术散

非酒精性脂肪性肝病 （nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是代谢综合征的肝表现，常合并肥胖、血脂异常及胰岛素抵抗[1-2]。近年来，全球非酒精性脂肪性肝病的发病率、患病率不断上升，欧美各国成年人非酒精性脂肪性肝病发病率在20%～30%，而我国在15%～30%[3]。其中10%～20%患者可进展为非酒精性脂肪性肝炎 （nonalcoholic steatohepatitis，NASH），甚至导致肝硬化、肝细胞肝癌[4]，这使其成为世界最常见慢性肝病之一。近年来，肠道菌群的改变及其相关的内毒素血症在非酒精性脂肪性肝病的发病中起着重要作用[5]，日益受到国内外学者们的广泛关注。但目前临床护士对非酒精性脂肪性肝病认识及关注度严重不足[6]。健康饮食与规律运动是非酒精性脂肪性肝病防治指南中被广泛认可的健康管理干预措施，但防治效果仍不理想。有鉴于此，笔者从肠道微生态角度探讨非酒精性脂肪性肝病患者中西医结合护理现状与对策，为该类患者的健康管理提供参考依据。

1 肠道微生态与非酒精性脂肪性肝病

1.1 肠—肝的解剖联系 肝脾相关理论始于《内经》、《难经》。肝为刚脏，属木应春，性喜条达而恶抑郁，有赖脾之运化、散精以濡养；脾胃属土，腐熟运化水谷精微，乃气机升降之枢，有赖肝胆之疏泄。五脏之中肝与脾关系最为密切，生理上相互为用，病理上相互影响[7]。目前普遍认为:中医肝的概念包括现代解剖学意义上的肝脏，而现代医学“肠”的功能属于中医“脾”的功能也已毋庸质疑。此外,现代医学证实,肝与肠2个器官具有共同的胚胎起源，大约70%肝血流量来源于门静脉，因此肝脏不断暴露于肠道来源的抗原及微生物及其代谢产物。1998年，Marshall首次提出“肠—肝轴”学说[8],此后发现肠道微生态在非酒精性脂肪性肝病等多种肝脏疾病发病中具有重要作用，逐渐受到学者们的广泛关注。可见，肝脾相关可表现为现代医学中肝脏与肠道在生理和病理上的相关，“肠—肝轴”学说正是从这一角度补充和丰富了中医肝脾相关理论。

1.2 肠道微生态在非酒精性脂肪性肝病发病中的作用 在人类的消化道栖息着亿万种不同种类的微生物，其中大部分细菌种系定植在结肠，细菌总数为1013～1014个，菌体量＞1 kg。细菌的数量和类别保持动态恒定是维持肠道内环境稳定的基础。最新研究发现[9-10]：肠道微生物在宿主消化、营养、代谢、免疫等方面均发挥着极其重要的作用，同时对某些炎症或代谢性疾病的发病具有重要影响，例如：2型糖尿病、肥胖和非酒精性脂肪性肝病。Backhed等把正常盲肠微生物移植到无菌小鼠肠道内，15 d后发现被移植小鼠身体脂肪增加60%，肝脏甘油三酯含量增加2倍以上[11]。这提示：高脂饮食致肠道菌群的改变及其相关的内毒素血症是非酒精性脂肪性肝病进展的重要因素[12]。一方面，肠道微生物在体质量调节中具有潜在作用[13]，通过从食物中改善能量产出促进肥胖的发生。Ridaura等研究表明：与移植自瘦个体肠道细菌的小鼠相比，接受来自肥胖个体肠道细菌的无菌小鼠会增加更多的体质量，积累更多的脂肪。这提示某些使宿主肥胖的微生物会从食物中收集更多的能量,能量被宿主吸收并转化为多余的脂肪[14]。可见,肠道微生态与肥胖具有密切联系，其机制可能是肠道微生物通过影响宿主能量的平衡来诱发肥胖，肠道微生物平衡有助于改善肥胖和胰岛素抵抗[15]。另一方面，通过改变肠道通透性和小肠细菌过度生长，引起低度炎症及免疫失衡。长期大量摄入高脂饮食可通过激活固有免疫受体诱发肠道炎症，引起肠道屏障功能受损、肠道通透性增加、肠道微生物菌群失衡，诱发肠道炎症，引起大量内毒素进入血液，导致局部或全身慢性低度炎症，进而产生肥胖、胰岛素抵抗等代谢失调，并促进非酒精性脂肪性肝病的发生发展[16]。因此，调节肠道微生态平衡将成为防治非酒精性脂肪性肝病等代谢性疾病的重要策略之一。

2 非酒精性脂肪性肝病患者基于肠道微生态的健康管理策略

2.1 健康饮食 现有防治非酒精性脂肪性肝病指南[17-18]均推荐：将健康教育和生活方式干预作为治疗非酒精性脂肪性肝病的一线措施，可以降低肝酶水平和改善肝脂肪病变。而健康饮食和规律运动是非酒精性脂肪性肝病生活方式干预的2个核心组成部分。非酒精性脂肪性肝病患者具有高碳水化合物和高脂肪摄入量，低碳水化合物和低脂肪饮食可使体质量下降，降低血清谷丙转氨酶及改善胰岛素抵抗，同时也减轻了肝脂肪变性程度[19]。Kasubuchi等发现：322例肥胖志愿者随机接受低碳水化合物、低脂肪或地中海饮食（含大量膳食纤维、抗氧化剂、镁和不饱和脂肪酸）。与低脂饮食组相比，低碳水化合物和地中海饮食组减肥程度更高；低碳水化合物饮食组，总胆固醇下降显著；而地中海饮食能明显改善胰岛素抵抗[20]。此外，有研究发现短链脂肪酸（shortchain fatty acids，SCFAs）作为肠道菌群发酵的主要代谢产物，通过特定结肠厌氧菌，利用膳食纤维和抗消化淀粉的发酵产生的，在肥胖、非酒精性脂肪性肝病等代谢性疾病发病中具有重要作用。除提供宿主能量和营养物质外，短链脂肪酸在肠内外水平起抗炎、抗肿瘤、抗菌；改变肠道完整性等方面起重要作用[21]。而肥胖作为非酒精性脂肪性肝病最重要的危险因素[22]，单独改变肠道菌群可导致肥胖的发生，而这种能力可能归功于短链脂肪酸的作用[23]。因此，针对非酒精性脂肪性肝病患者膳食结构的调节，给予地中海饮食，主要摄入蔬菜、水果、豆类、坚果、鱼、谷类和橄榄油，或者给予膳食纤维和抗消化淀粉，对改善肥胖及非酒精性脂肪性肝病具有潜在作用。

2.2 规律运动 除健康饮食外，规律运动也是治疗非酒精性脂肪性肝病的首选方法，短期内一定程度的体质量下降，有益于包括非酒精性脂肪性肝病在内的代谢综合症相关组分的康复。体质量减轻一直被公认为非酒精性脂肪性肝病管理中最基础和关键的措施，除能够降低血清肝酶和提高肝脏组织学和肝脏酶活性[24]，还提高胰岛素敏感性和患者生活质量[19]。2010年美国指南认为：体质量至少下降3%～5%才能改善肝细胞脂肪变，体质量下降10%以上才能改善肝脏的炎症坏死程度，而单纯通过体育锻炼可能只减轻非酒精性脂肪性肝病患者的肝脂肪变[25]。来自爱尔兰科克大学的研究者发现[26]，规律运动可能对肠道菌群的多样性产生有益影响，提示运动是影响肠道菌群、宿主免疫和宿主代谢间关系的重要因素，与运动相对应的饮食同样扮演重要角色。George等[19]通过对肝病门诊的非酒精性脂肪性肝病患者进行运动锻炼咨询而促使其提高运动锻炼意愿，实施运动锻炼，从而在不改变体质量的基础上改善肝功能，有效说明运动锻炼咨询及运动锻炼本身的重要性。研究发现，有氧运动可以改善非酒精性脂肪性肝病患者的胰岛素抵抗和肝脏的疾病[27]。因此，运动干预可直接或间接改善非酒精性脂肪性肝病。有效的运动疗法可通过减重改善肠道菌群或将成为改善非酒精性脂肪性肝病的全新切入点，但如何科学地设置个体化运动处方是今后研究的重点。

2.3 益生菌治疗 非酒精性脂肪性肝病的治疗目前尚无理想的药物。近年研究证实：利用益生菌或益生元控制肠道菌群组成，可通过调节免疫反应、炎症以及新陈代谢，降低血清转氨酶水平，改善肝脏组织学表现，同时也降低胰岛素抵抗，影响非酒精性脂肪性肝病等代谢性疾病的发生发展。Fan等[28]在高脂饲料诱发的大鼠非酒精性脂肪性肝炎模型中发现，乳果糖可以降低肝脏炎症和门静脉内毒素水平。Delzenne等研究也证实，低聚果糖具有阻止肝脏脂肪变的有益作用[29]，在动物饲料中添加益生菌可以降低非酒精性脂肪性肝病动物肝脏内的脂肪含量[30]。有研究通过益生菌制剂—金双歧对非酒精性脂肪性肝病进行干预治疗，证实金双歧可显著减轻非酒精性脂肪性肝病大鼠肝脏脂肪变性，改善肝功能[31]。Yokota等研究提示[32]，益生菌制剂对非酒精性脂肪性肝病的治疗效果可能利用肠—肝的相互影响，促进正常微生物的生长繁殖以抑制治病菌的生长，减少细菌内毒素、炎症因子等有害物质的产生，快速构建胃肠道微生态平衡，维持肠道生物黏膜屏障的稳固。目前，动物及人体实验表明，益生菌能缓解非酒精性脂肪性肝病及胰岛素抵抗，但仍缺少大样本临床试验的疗效证据。有研究为进一步验证肠道微生态临床治疗非酒精性脂肪性肝病的可行性，运用临床调节肠道微生态的常用药物培菲康干预非酒精性脂肪性肝病患者，获得确切的疗效[33]。因此，通过调节肠道菌群为将来研究肠道菌群引起的疾病以及开发将益生菌、益生元等用于改善非酒精性脂肪性肝病提供了新的途径。

2.4 中医药防治 历代医家认为过食肥甘厚味、嗜酒无度；忧思郁结、情志失调；养尊处优、过度安逸等是导致体内膏脂积蓄形成非酒精性脂肪性肝病的主要病因。从中医病机看，肝脾两脏关系密切，肝脾同病在慢性肝病中极为常见。现代研究表明非酒精性脂肪性肝病的发生发展与肝脾两脏功能失调有关，肝郁脾虚是非酒精性脂肪性肝病发病的基本病机[7，34]。 张仲景《金匮要略》曰：“见肝之病，知肝传脾，当先实脾”，又言：“故实脾，则肝自愈。此治肝补脾之要妙也。”而参苓白术散出自《太平惠民和剂局方》，以人参、白术、茯苓、甘草（即四君子汤）平补脾胃之气，为主药。以白扁豆、薏苡仁、山药之甘淡，莲子之甘涩，助白术既可健脾，又可渗湿而止泻，为辅药。以砂仁芳香醒脾，促中州运化，桔梗宣肺利气化痰，通调水道，又能载药上行，培土生金，二者为佐药。甘草调和诸药、引药归经。全方发挥健脾益气，利水渗湿的功效，具有降脂和护肝的作用[35]。因此，根据非酒精性脂肪性肝病肝郁和脾虚的病机特点，特别是发病中期非酒精性脂肪性肝炎阶段以脾虚为主的病机，临床研究已有大量病例报道证实参苓白术散具有治疗高脂血症、脂肪肝的作用[36-37]，其机制可能通过多种途径调节菌群组成、促进益生菌的增殖、调整机体的免疫功能、调节肠道运动而实现的[38-39]。可见，参苓白术散作为中医药防治非酒精性脂肪性肝病有效方药之一，其疗效满意，作用肯定，值得临床应用推广。

3 展望

综上所述，随着全球非酒精性脂肪性肝病和肥胖患病的人数快速增长，迫切需要针对非酒精性脂肪性肝病有效的健康管理策略。以往研究多从某一方面或某一部位探讨非酒精性脂肪性肝病健康管理对策。而健康饮食与规律运动是非酒精性脂肪性肝病防治指南中被广泛认可的健康管理干预措施，但防治效果仍不理想。最新研究发现，调节肠道微生态平衡是防治非酒精性脂肪性肝病的重要手段。而肠道微生态的平衡有赖于肠道菌群及其代谢产物调控、肠道上皮黏膜的稳定性。因此，选用各种特定的益生菌或益生元进行干预，从而改善非酒精性脂肪性肝病的疾病进展。今后的研究可进行益生菌或益生元的干预实验，根据不同人群状况选择个体化益生菌制剂，最大程度上维护肠道微生态的平衡。此外，中药方剂参苓白术散，在动物及临床实验中已明确其治疗高脂血症、肥胖及非酒精性脂肪性肝病等疾病的功效，具有多靶点、多途径、不良反应较少的特点。未来的研究或许可以将益生菌与中药联合用于治疗非酒精性脂肪性肝病，探讨两者是否具有协同作用。这将是中西医结合防治非酒精性脂肪性肝病的新思路，国内外未见文献报道。

因此，根据“肠—肝轴”及“肝脾相关”理论联系，结合最新有关肠道微生态在肝—肠健康对话关系中重要作用，笔者认为以调节肠道微生态作为切入点，通过健康饮食，规律运动，应用益生元或益生菌，中医药防治等手段改善非酒精性脂肪性肝病的发生发展，将是未来针对非酒精性脂肪性肝病的健康管理策略研究方向之一，非常值得深入研究。

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R575.5 [文献标识码]A [DOI]10.16460/j.issn1008-9969.2016.08.023

2015-10-28

国家自然科学基金（81302878）；暨南大学医学院护理科研培育项目（5690014）；暨南大学大学生创新创业训练计划项目（CX15184）

梁荫基（1979-），男，广东南海人，硕士，讲师，E-mail：tlyj@hotmail.com。

[审校人简介]林琛莅（1979-），女，广东揭阳人，博士，副教授。

陈伶俐]