羟苯磺酸钙联合黄葵胶囊治疗老年早期糖尿病肾病蛋白尿的疗效

李泉清　王　华

(湖南省老年医院，湖南　长沙　410016)



羟苯磺酸钙联合黄葵胶囊治疗老年早期糖尿病肾病蛋白尿的疗效

李泉清王华1

(湖南省老年医院，湖南长沙410016)

〔摘要〕目的评价羟苯磺酸钙和黄葵胶囊联合治疗老年早期糖尿病肾病(DN)的疗效。方法入选DN患者96例，随机分为治疗组和对照组，两组控制血糖方法相同。对照组48例口服黄葵胶囊(2.5 g/次，3次/d)，治疗组48例口服羟苯磺酸钙(500 mg，3次/d)并联合黄葵胶囊(2.5 g/次，3次/d)，均治疗12 w，观察治疗前后两组收缩压(SBP)、糖化血红蛋白(HbA1c)、血肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)、血清胱抑素(Cys)-C、内皮素(ET)及尿白蛋白排泄率(UAER)的变化。结果两组患者治疗前后SBP、Scr、BUN水平无明显变化(P>0.05)；与治疗前相比，两组治疗后HbA1c、Cys-C、 ET、UAER均下降(P<0.05)；与对照组比较，治疗组治疗后Cys-C和ET、UAER下降更为显著(P<0.05)。结论羟苯磺酸钙和黄葵胶囊联合治疗老年早期DN能有效降低Cys-C、 ET，且能降低UAER，能有效逆转或延缓早期DN进展。

〔关键词〕糖尿病肾病；羟苯磺酸钙；黄葵；尿白蛋白排出率；血清胱抑素；内皮素

1中南大学湘雅医院

第一作者：李泉清(1962-)，男，主任医师，主要从事糖尿病肾病研究。

糖尿病肾病(DN)是老年糖尿病常见而难治的慢性微血管并发症，目前已经成为发达国家终末期肾病的主要病因，在老年糖尿病患者中发病率为30%~50%〔1〕，且全球近三分之一的长期透析患者患有DN〔2〕。老年DN治疗的关键在于早期诊断及治疗，患者一旦进入临床蛋白尿期，其肾损害往往难以逆转，因此积极早期干预治疗就显得非常重要。研究表明，通过改善微循环、减轻肾小球基底膜增厚、延缓肾纤维化等均可能有效逆转或延缓早期DN进展〔3〕。羟苯磺酸钙联合黄葵胶囊可以分别从改善微循环和减轻肾小球基底膜增厚等保护不同机制发挥治疗作用，在理论上应对DN 有一定疗效。尿白蛋白排泄率(UAER)水平可以较好地反映肾小球、肾小管、肾间质病变的程度及预后，且被认为是危险的预后影响因子〔4〕。故临床上常采取积极措施减少UAER。本文对DN伴蛋白尿患者采取羟苯磺酸钙联合黄葵胶囊治疗，探讨其对DN 蛋白尿的影响。

1资料及方法

1.1临床资料选取湖南省老年医院2012年10月至2014年12月收治的早期2型DN患者96例为研究对象，男64例，女32例，年龄60~88岁，平均(65.7±6.8)岁，病程5~10年，平均病程(7.6±1.9)年。入选患者根据随机数字表分为两组。治疗组48例，男33例，女15例，平均年龄(66.9±7.1)岁；对照组48例：男31例，女17例，平均年龄(64.8±9.8)岁。两组患者年龄、病程〔治疗组(8.1±2.8)年，对照组(8.4±2.9)年〕、体质指数(BMI)〔治疗组(23.1±1.9)kg/m2，对照组(22.9±2.1)kg/m2〕、肾功能、收缩压〔治疗组(138.8±20.4)mmHg，对照组(137.9±22.0)mmHg〕、HbA1c、Cys-C和UAER等无统计学差异(P>0.05)，具有可比性。见表1。

纳入标准：糖尿病诊断采用中国2型糖尿病防治指南(2010年版)标准。DN分期参考Mogensen的DN五期分类，早期DN诊断标准：糖尿病史5~10年，持续性微量白蛋白尿，UAER 30～300 mg/24 h，肾功能正常。排除标准：1型糖尿病患者，已伴有糖尿病急性并发症、发热、自身免疫系统疾病、外伤性感染、原发性肾脏疾病、原发性高血压、心肝肾功能不全及近期接受过手术治疗的患者均排除在本研究之外。本研究得到了湖南省老年医院伦理委员会的批准，所有受试者均签署知情同意书。

1.2治疗方法所有患者均进行糖尿病饮食管理、运动治疗，口服降血糖药物控制血糖，阿托伐他汀10 mg(均为1次/d)调节血脂等基础治疗，患者空腹血糖控制在8.0 mmol/L以下，餐后血糖控制在10.0 mmol/以下。对照组在此基础上给予黄葵胶囊(江苏苏中药业集团股份有限公司，国药准字Z19990040，规格：0.5 g×30粒)，2.5 g，3次/d；观察组在此基础上联合羟苯磺酸钙(可元，江苏万邦药业有限公司，国药准字H2003008)500 mg，3次/d，口服，均持续服药12 w为1个疗程。

1.3指标评价

1.3.1血生化指标检测空腹10 h抽取静脉血液使用日立7600 全自动分析仪测定血肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)、糖化血红蛋白(HbA1c)、血清胱抑素(Cys-C)，其中Cys-C 测量用颗粒增强免疫比浊法，试剂由利德曼公司生产。内皮素(ET)放射免疫测定采用解放军总医院放射免疫技术研究所生产的FJ 2003型全自动γ 免疫计数器及放免试剂盒，严格按说明书操作。

1.3.2尿液检测留尿前24 h和留尿过程中避免剧烈运动，禁止高蛋白饮食，连续留取尿3 次测定尿白蛋白浓度，并计算24 h UAER。

1.4统计学处理采用SPSS17.0软件行t检验。

2结果

2.1两组患者治疗前后血生化指标变化治疗后与治疗前相比，两组24 h UAER、HbA1c、Cys-C和ET较治疗前均明显下降(P<0.05)；与对照组相比，治疗后治疗组24 h UAER、Cys-C和ET低于对照组(P<0.05)，但HbA1c无统计学差异(P>0.05)。两组治疗前、后BUN、Scr和收缩压无统计学差异(P>0.05)。见表1。

2.2两组毒副作用比较两组肝功能、血尿常规等治疗前后变化无统计学差异。

表1　两组患者治疗前、后血尿指标变化比较±s)

与治疗前比较:1)P< 0.05;与治疗组治疗后比较:2)P<0.05

3讨论

DN是老年糖尿病严重微血管并发症，其发病机制复杂，蛋白尿是加重肾损害的独立危险因素。患者早期临床症状表现为微量白蛋白尿，继而发展成为肾衰竭，是导致老年糖尿病患者死亡的主要原因〔5〕。早期DN 是可逆的，因此，探寻DN 发病机制，从而寻找有效的防治方法和治疗药物是DN领域的研究热点。研究表明，DN 的发生、发展与内皮功能障碍相关，血管活性多肽的研究已被人们所重视〔6〕。ET主要由内皮细胞产生，长期糖代谢紊乱和微循环障碍可导致ET 合成增加。ET是血管内皮损伤的标志，也是迄今作用最强大、持续时间最长的血管收缩肽。ET 不仅收缩肾血管，还可以促进肾小球系膜细胞增殖及细胞外基质的合成，加重DN。可见，阻断ET 对治疗DN、阻止肾小球硬化进一步发展有着重要的意义。Cys-C是一种非糖化的蛋白，属于一种半胱氨酸蛋白酶抑制剂，不受饮食、年龄、性别、炎症反应等因素的影响，可自由通过肾小球滤过，在近曲小管重吸收和降解，产生量比较稳定〔7〕，是评价肾小球滤过率的理想指标。有研究证实，2型糖尿病不同蛋白尿水平的患者血清Cys-C水平有显著差异，且随着2型糖尿病患者尿蛋白排泄的增加，Cys-C水平也相应升高〔8〕。本研究发现，在早期DN阶段，Cys-C水平明显高于正常，经黄葵胶囊治疗后，患者Cys-C水平明显下降。DN 患者长期的血糖异常现象会导致多元醇代谢应激活性增加，导致机体内聚积大量果糖和山梨醇等物质。羟苯磺酸钙为用于血管性疾病的血管保护剂，具有抑制醛糖还原酶分泌和合成的功效，从而有效减少山梨醇。对于因山梨醇浓度过高而产生的毛细血管管壁通透性增加具有显著效果，防止因毛细血管破裂而导致的细胞内 Na+-K+ATP 酶活性下降、肌醇耗竭、白蛋白渗出，增加血红蛋白的柔韧性、改善淋巴液的回流，减少和消除水肿，抑制多种血管活性物质对周围血管所致的高通透性作用，减少血管内壁损伤，降低基底膜胶原的合成，改善微循环〔9~11〕。黄葵胶囊的主要成分是黄蜀葵花，具有免疫调节、降尿蛋白及肾脏保护作用，广泛用于治疗各种慢性肾脏病。药理研究发现，黄葵胶囊具有免疫调节功能，不仅能调节细胞免疫功能，还能抑制体液免疫反应程度，从而减轻循环免疫复合物介导的肾损伤作用〔12~14〕。动物实验研究表明，黄葵胶囊通过减少TGF-β1及增加smad7 蛋白表达，能减缓甚至抑制肾小球及肾间质纤维化〔15,16〕，具有清利湿热、解毒消肿等功效，用于慢性肾炎之湿热症，症见浮肿、腰痛、蛋白尿、血尿、舌苔黄腻等〔17〕。

黄葵胶囊和羟苯磺酸钙可能分别通过调节免疫调节功能和抑制醛糖还原酶，从而改善血管内皮功能、抗氧化、代谢异常及血流动力学障碍降低肾小球跨膜压及其滤过膜通透性，减少尿蛋白的排出以及改善内皮功能、抗氧化等作用从而起到保护肾脏作用。本研究为老年DN的防治提供了新思路。

4参考文献

1陆再英，钟南山.内科学〔M〕.第7版.北京：人民卫生出版社，2008：355-7.

2张金红，邓红玲，陈冠亚. 糖尿病肾病的中医研究进展〔J〕.云南中医学院学报，2010;33(5):61-5.

3邹大伟，陈月.糖尿病微血管并发症的发病机制及治疗〔J〕.中华糖尿病杂志，2005;13(5)：393-5.

4任传永，徐亮. 前列地尔治疗糖尿病肾病的时相性观察〔J〕.中国临床药理学与治疗学，2011;16(7):812-4.

5Gómez-Huelgas R,Martínez-Castelao A,Artola S,etal.Treatment of type 2 diabetes mellitus in patients with chronic kidney disease〔J〕.Med Clín,2014;142(2):85.

6Sagar SK,Zhang C,Guo Q,etal.Role of expression of endothelin-1 and angiotensin-Ⅱ and hypoxia-inducible factor-1α in the kidney tissues of patients with diabetic nephropathy 〔J〕.Saudi J Kid Dis Transplant,2013;24(5):959-64.

7Ziaee A,Vaezi AA,Oveisi S,etal.Effects of additive therapy with spironolactone on albuminuria in diabetes mellitus:a pilot randomized clinical trial〔J〕.Caspian J Int Med,2013;4(2):648.

8张红，李敬华，刘丽楠，等. 彩色多普勒观察金水宝胶囊联合黄葵胶囊对糖尿病肾病疗效评价〔J〕.西南国防医学杂志，2011;25(2):130-2.

9陈星华，黄金平，丁国华，等.羟苯磺酸钙对大鼠早期糖尿病肾病的保护作用〔J〕.武汉大学学报(医学版)，2006;27(5)：643-6.

10袁文生,吴丰学,代凌云.羟苯磺酸钙治疗慢性肾功能不全药效研究〔J〕.中外医学研究,2012;10(14):10-2.

11陈星华.羟苯磺酸钙的临床应用进展〔J〕.实用医学杂志，2007;23(4)：593-5.

12朱为爱，朱强，高建民.黄葵治疗糖尿病肾病临床观察〔J〕.江苏医药杂志，2004;4(30)：315-6.

13谢邵锋，余江毅.黄蜀葵花治疗肾病研究现状〔J〕.山西中医，2003;19(6)：45-6.

14施志琴，黄美琴，麻志恒. 自拟益肾方联合中药结肠透析治疗中晚期糖尿病肾病的疗效观察〔J〕.中国中医基础医学杂志，2011;17(10):1124-5.

15尹莲芳.黄蜀葵花对肾病大鼠尿钠排泄的影响及其作用机制〔J〕.河北医科大学学报，2003;24(6)：328-30.

16李侠，王文革. 黄葵胶囊治疗原发性肾病综合征的疗效观察〔J〕.中国药房，2011;22(4):358-9.

17曹珊，胡江平，孙新宇. 黄葵胶囊对糖尿病肾病血脂成分的影响〔J〕.中国实验方剂学杂志，2011;17(5):229-30.

〔2015-02-17修回〕

(编辑李相军)

The effect of calcium dobesilate combined with okra capsule treatment on proteinuria in the elderly patients with early diabetic nephropathy

LI Quan-Qing，WANG Hua.

Hunan Geriatric Hospital,Changsha 410016,Hunan,China

【Abstract】ObjectiveTo evaluate the effect of calcium dobesilate combined with okra capsule treatment on the elderly patients with early diabetic nephropathy(DN).Methods96 elderly patients with early DN were randomly divided into treatment and control groups.48 cases of the control group were given okra capsule 2.5 g tid,the treatment group of 48 cases of was given calcium dobesilate 500 mg tid combined with okra capsule,two groups were treated for 12 weeks.Before and after treatment,the levels of systolic blood pressure(SBP),glycosylated hemoglobin (HbA1c),serum creatinine(Scr),blood urea nitrogen(BUN),serum cystatin(Cys-C),endothelin(ET)and urinary albumin excretion rate(UAER) were observed.ResultsThe levels of SBP,Scr and BUN had no significant changes in two groups before and after treatment(P> 0.05).Compared with before treatment,the levels of HbA1c,Cys-C,ET and UAER were decreased in two groups after treatment(P<0.05).Compared with those of control group,the levels of Cys-C,ET,UAER were decreased significantly in treatment group after treatment(P<0.05).ConclusionsCalcium dobesilate and okra capsule could effectively reverse or delay the progression of early DN by reducing the CysC,ET,and UAER.

【Key words】Diabetic nephropathy;Calcium dobesilate;Okra;Urinary albumin excretion rate;Cystatin-C;Endothelin

通讯作者：王华(1972-)，女，博士，副教授，硕士生导师，主要从事糖尿病肾病研究。

基金项目：国家自然科学基金面上项目(81170823)

〔中图分类号〕R587

〔文献标识码〕A

〔文章编号〕1005-9202(2016)04-0834-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.04.029