阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征老年患者神经营养因子水平与认知功能的相关性

张海英，王新卫，刘新年，黄远东

(1.湖北省中山医院呼吸内科，湖北 武汉　430033；2.襄阳市中心医院呼吸内科， 湖北 襄阳　441021)



阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征老年患者神经营养因子水平与认知功能的相关性

张海英1，王新卫1，刘新年1，黄远东2

(1.湖北省中山医院呼吸内科，湖北 武汉430033；2.襄阳市中心医院呼吸内科， 湖北 襄阳441021)

摘要：目的探讨阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)患者血清神经营养因子水平的变化及其与认知功能间的相关性。方法按顺序纳入该院2013年5月至2014年9月收治的患者77例，参照呼吸暂停低通气指数(AHI)标准分为轻度OSAHS组25例、中度OSAHS组25例和重度OSAHS组27例；同时选择25例体检者作为健康对照组；分别进行多导睡眠图(PSG)监测；采用蒙特利尔认知评估量表(MoCA)和简易智能状态量表(MMSE)对各组的认知功能进行评价；并检测血清神经生长因子(NGF)，脑源性神经营养因子(BDNF)，胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)和睫状神经营养因子(CNTF)水平。分析以上参数间的相关性。结果与对照组比较，轻、中和重度OSAHS组患者的AHI、氧减指数(ODI)、呼吸相关微觉醒指数(RI)和脉氧饱和度低于90%的时间占总睡眠时间的百分比(TS90%)均明显升高(P<0.01)，且重度组较轻和中度组升高更明显(P<0.01)；而重度组患者的最低脉氧饱和度(LSaO2)和平均脉氧饱和度(MSaO2)较对照组明显降低(P<0.01)；与对照组比较，重度OSAHS组患者的MoCA、MMSE评分显著降低(P<0.01)；与轻、中度OSAHS组相比，重度OSAHS组MoCA评分显著降低(P<0.01)。与对照组比较，轻、中和重度OSAHS组患者血清神经营养因子水平均减少；而重度OSAHS组患者血清营养因子较对照组、轻和中度OSAHS组患者明显减少，比较差异有统计学意义(P<0.01)。血清营养因子水平与睡眠呼吸记录指标AHI、ODI、RI 和TS90%呈负相关，而与最低SaO2和平均SaO2呈正相关。血清营养因子水平与认知功能指标MoCA 和MMSE均呈正相关。结论血清神经营养因子水平是反映OSAHS患者的重要指标，且与其认知功能障碍密切相关。

关键词：睡眠呼吸暂停；阻塞性；认知功能；神经营养因子；老年

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS)为变态睡眠的一种，临床较为常见，且随着年龄的增加，发病率逐渐升高[1]。OSAHS常由患者在睡眠中反复发生上呼吸道塌陷，引起呼吸暂停及通气不足；该病常合并打鼾、反复血氧饱和度降低、呼吸异常和白天嗜睡等，常可导致神经系统、心血管系统和机体代谢等方面的继发性疾病。

近年发现，OSAHS的发生发展可引起认知功能障碍[2]，其中肥胖、血压异常和氧化应激等被指为重要作用因素[3]，但亦存在争议，目前其发生机制尚不十分清楚。神经营养因子是脑内神经元的生长、发育和分化所依赖的营养物质，对各种原因引起的脑功能障碍具有修复作用[4]；因此，如果这些神经营养因子缺乏将直接或间接引起认知功能障碍发生。在本研究中，笔者检测了神经营养因子神经生长因子(NGF)、脑源性神经营养因子(BDNF)、胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)和睫状神经营养因子(CNTF)水平在OSAHS患者体内的变化，并对气与患者认知功能的关系进行相关性分析，探讨OSAHS患者认知功能损伤的可能机制。

1资料与方法

1.1研究对象本组研究共77例，均来自湖北省中山医院呼吸内科2013年5月至2014年9月门诊和住院病房收治患者，其中男49例，女28例；年龄≥60岁，平均(65.2±7.1)岁；体质量指数为20.2～35.7 kg·m-2，平均(27.1±3.9)kg·m-2；受教育年限6.2～18.5年，平均(12.2±4.1)年；参照呼吸暂停低通气指数(apnea—hypopnea index，AHI)标准分为：轻度OSAHS组25例(5次/h≤AHI<20次/h)、中度OSAHS组25例(20次/h≤AHI<40次/h)、重度OSAHS组27例(AHII≥40次/h)。同时选择年龄、体质量指数和受教育年限相匹配的25例体检者(AHI<5次/h)作为健康对照组。OSAHS诊断标准：参见《阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征诊治指南》(草案)[5]标准。病例纳入标准：(1)年龄≥60岁；(2)受教育年限≥5年者；(3)首诊者；(4)未进行相关治疗者。病例排除标准：(1)其他疾病引起的睡眠呼吸障碍者；(2)合并其他影响认知功能者；(3)合并其他严重心、肝、肾及造血系统疾病者；(4)中枢性或混合型睡眠呼吸暂停低通气综合征者；(5)患者或患者家属签署知情同意书。本研究经南昌市结合医院伦理委员会批准。

1.2方法

1.2.1PSG监测均采用Sandman Elit(加拿大，Tyco公司)和Compumedice E Series-57(澳大利亚，Compumedice公司)进行监测；检测时间段：21：00～次日6：00；检查前1 d禁止饮酒、服用咖啡等兴奋剂以及其他镇静和催眠药物。检测指标：(1)睡眠电活动包括脑电图、心电图、下颌肌电图和眼动电图；(2)睡眠呼吸活动参数包括鼾声、口鼻气流和胸腹式呼吸；(3)血氧饱和度；(4)相关指标分析参照美国睡眠医学会(AASM)2007年睡眠和呼吸事件标准[6]进行。

1.2.2血清神经营养因子检测样本采集：在PSG检测后，空腹抽取静脉血约4 mL，室温静置30 min，离心，留取血清，标记后存于-20℃冰箱中，待测。

NGF、BDNF、GDNF和CNTF均采取酶联免疫吸附试验(Elisa)法在MK3 型酶联免疫检测仪(芬兰，Wellsean公司)上检测；NGF试剂盒(北京，Sino Biological Inc)，BDNF试剂盒(上海齐一生物科技有限公司)，GDNF试剂盒(上海樊克生物科技有限公司)和CNTF试剂盒(上海广锐生物科技有限公司)。

1.2.3认知功能评价参照蒙特利尔认知评估量表[7](montreal cognitive assessment，MoCA)和简易智精神能量表(mini mental state examination，MMSE)[8]标准。MoCA包括执行与视空间功能、命名、注意力、语言表达、抽象思维、延迟回忆、定向力在内的7种认知功能区域；分值范围0～30分，<26分为认知障碍；MMSE包括定向力、记忆力、注意力和计算力、回忆能力和语言能力；分值范围0～30分，MMSE评分<25分为认知障碍。检测由同一位经过相关培训的主治医师在患者情绪平稳下进行；MoCA评分<26分、MMSE评分<25分诊断为认知功能障碍。

2结果

2.1各组睡眠呼吸参数和认知功能的比较与对照组比较，轻、中和重度OSAHS组患者的AHI、ODI、RI和TS 90%均明显升高(P<0.01)，且重度组较轻和中度组升高更明显(P<0.01)；而重度组患者的LSaO2、MSaO2较对照组明显降低(P<0.01)；与对照组比较，重度OSAHS组患者的MoCA、MMSE评分显著降低(P<0.01)；与轻、中度OSAHS组相比，重度OSAHS组MoCA评分显著降低(P<0.01)。见表1。

±s)

注：与对照组比较1)P<0.01；与轻度OSAHS比较2)P<0.01；与中度OSAHS组比较3)P<0.01。2.2各组神经营养因子水平比较与对照组比较，轻、中和重度OSAHS组患者血清神经营养因子水平均减少；而重度OSAHS组患者血清营养因子较对照组、轻和中度OSAHS组患者明显减少，比较差异有统计学意义(P<0.01)。见表2。

±s)

注：与对照组比较1)P<0.01；与轻度OSAHS比较2)P<0.01；与中度OSAHS组比较3)P<0.01。2.3血清神经营养因子水平与睡眠呼吸记录指标相关性分析血清神经营养因子水平与睡眠呼吸记录指标AHI、 ODI、RI 和TS90%呈负相关，而与最低SaO2和平均SaO2呈正相关。见表 3。

±s)

2.4血清神经营养因子水平与认知功能指标相关性分析血清神经营养因子水平与认知功能指标MoCA 和MMSE均呈正相关。见表 4。

±s)

3讨论

依据AHI的划分标准，OSAHS可分为轻度、中度和重度三级。本研究采取这一标准进行了检测发现：与对照组比较，轻、中度OSAHS组患者的MoCA和MMSE评分改变不明显，而重度OSAHS组MoCA和MMSE评分显著降低(P<0.01)。这与以往的研究报道相近[9]。

神经营养因子是大脑神经元的发生发育、树突和轴突形成以前各种因素产生的脑损伤均有营养保护作用，脑内神经营养因子含量的变化可一定程度反映人的认知功能状态[10]。NGF和BDNF对神经细胞的生存、生长和分化以及损伤后的修复均具有促进作用，其水平降低可引起神经元的功能障碍，从而降低认知能力[11-12]。各种因素导致的海马区GDNF表达下调，可产生以ChAT含量下降为特征的中枢胆碱能功能障碍，从而引起学习和记忆功能损伤[13]。CNTF可通过JAK2/STAT3信号途径改善糖尿病引起的认知功能障碍[14]。

本研究检测了OSAHS患者上述神经营养因子含量变，结果发现：相对于对照组，轻、中和重度OSAHS组患者血清神经营养因子水平均减少，而仅仅重度OSAHS组患者血清营养因子减少更明显(P<0.01)；提示在重度OSAHS组患者存在的以MoCA和MMSE降低为特征的认知功能障碍可能与其神经营养因子减少相关联。同时在轻、中度组，患者血清神经营养因子含量变化较小，因此轻、中度阶段可能是认知功能发生障碍的过渡阶段，也是临床预防OSAHS认知障碍发生的重要阶段。因此，检测血清神经营养因子含量变化，可能是评价OSAHS患者的认知功能有效方法。

研究发现，OSAHS出现的夜间呼吸通气不足和间歇低氧是导致患者认知功能障碍的重要因素[15]。本研究中血清神经营养因子水平与睡眠呼吸记录指标AHI、 ODI、RI 和TS90%均呈负相关，而与最低SaO2和平均SaO2呈正相关。提示OSAHS引起的睡眠呼吸相关指标的变化影响了机体神经营养因子的含量。此外，进一步的分析发现，血清神经营养因子水平与认知功能指标MoCA 和MMSE均呈正相关。因此，认为在OSAHS导致的认知功能障碍行为过程中，神经营养因子在其中发挥了重要的调控作用。

由于OSAHS导致的认知障碍主要与低氧有关系；OSAHS患者在睡眠过程反复存在的呼吸暂停或吸入氧气不足，严重引起脑部缺氧和血流灌注减少等，从而会发生脑循环血流紊乱，造成脑组织缺氧。缺血、缺氧同时也将引发的炎症和氧化应激反应，引起脑组织和神经细胞的炎性和过氧化性凋亡等发生，这些病理过程的发生发展定将直接影响并损害到机体的认知功能。因此，下调上述能弥补这些损伤的神经营养因子可能正是OSAHS引发脑神经损伤和认知功能障碍的机制之一。

综上，OSAHS患者会出现血清神经营养因子含量减少，这一变化与其认知功能障碍相关。本研究属小样本病例研究，上述相关性有待于进一步的研究；此外，本研究为临床诊断和治疗OSAHS提供了新的方向。

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Correlation between neurotrophic factor in obstructive sleep apnea

hypopnea syndrome in the elder with cognitive function

ZHANG Hai-ying, WANG Xin-wei, LIU Xin-nian,et al

((Department of Respiratory System, Hubei Zhongshan Hospital,Wuhan,Hubei430033,China)

Abstract:Objective To study the correlation between neurotrophic factor in obstructive sleep apnea hypopnea syndrome (OSAHS) in the elder with cognitive function. MethodsPatients with OSAHS and healthy people were enrolled for study. The neurotrophic factor(NGF), brain-derived neurotrophic factor(BDNF), glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF) and ciliary neurotrophic factor (CNTF) were detected. The cognitive function was evaluated with MoCA and MMSE. The correlation between NGF, BDNF, GDNF and CNTF with cognitive function was analyzed.ResultsCompared with the control group, mild, moderate and severe OSAHS patients of AHI, oxygen desaturation index (ODI), the percentage of time breathing-related arousal index (RI) and pulse oxygen saturation less than 90% of total sleep time (TS 90%) were significantly higher (P<0.01). The NGF in the severe OSAHS patients was significantly lower than in control group, mild and moderate OSAHS patients. The NGF correlated negatively with AHI, ODI, RI and TS 90%, while positively with MoCA and MMSE.ConclusionsSerum NGF levels are an important indicator for patients with OSAHS and correlates closely with cognitive function.

Key words：obstructive sleep apnea hypopnea syndrome;obstruction;neurotrophic factor;the elder

收稿日期：(2015-07-06，修回日期：2015-07-27)

通信作者：黄远东，男，副主任医师，研究方向：呼吸系统疾病诊断与治疗，E-mail：ghk2716@163.com

doi:10.3969/j.issn.1009-6469.2016.01.026