一种磷酸二甲啡烷中间体的制备方法

李强国，戚太林

(四川百利药业有限责任公司，四川 成都　610000)



一种磷酸二甲啡烷中间体的制备方法

李强国，戚太林

(四川百利药业有限责任公司，四川 成都610000)

摘要：目的探索一种适合工业化生产的磷酸二甲啡烷中间体的制备方法。方法以5,6,7,8-四氢异喹啉为原料，采用一锅法，经甲基化、格氏反应、还原及拆分，得到磷酸二甲啡烷中间体(V)，即d(4-甲基苯基)-2-甲基-1,2,3,4,5,6,7,8,-八氢异喹啉。 结果制备的磷酸二甲啡烷中间体经1H-NMR和MS谱等确证。总收率35.4%，纯度99.8%。 结论该工艺收率提高，成本降低，操作简化，易于工业化生产。

关键词:磷酸二甲啡烷；中间体；一锅法；工业化生产

磷酸二甲啡烷(Dimemorfan Phosphate)是一种非成瘾性中枢镇咳药，主要通过作用于髓质的咳嗽中枢产生镇咳作用[1]。其镇咳效果略优于右美沙芬，约为可待因的3倍[2]。其优点是毒性低，起效迅速，且持续时间长[3]。磷酸二甲啡烷由日本山之内制药股份有限公司开发，于1974年12月在日本首次上市，目前已在意大利、西班牙上市，我国尚无厂家生产或进口。因本品服用量少，做成糖浆剂口味佳，患儿服药顺应性好。鉴于目前国内儿童用药稀缺，儿童使用成人药品普遍的现象[4]，对磷酸二甲啡烷的开发也具有良好的社会效益。磷酸二甲啡烷化学名为(9S,13S,14S)-3,17-二甲基吗啡喃单磷酸盐，结构式见图1。

图1　 磷酸二甲啡烷结构式

Masuo Murakami团队于1972年公开了磷酸二甲啡烷的合成方法[5]，随后Yukio Kubota团队又对其进行了进一步的研究[6]。Kim Jong Yup和Liu Hui等分别提出了以3-羟基吗啡喃或右美沙芬为起始物料合成二甲啡烷的方法[7-8]，然而起始物料并不易得。虞英民等提出了以(S)-1-(4-甲基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉-L-扁桃酸盐或2-(2-烯—4-氧代-环己烷基)乙胺为起始物料制备磷酸二甲啡烷的方法[9-10]，但其起始物料同样不易获得，且物料的光学纯度难以得到有效控制。李学坤对专利US3786054[11]方法进行了改进[12]，姚勇敢和虞英民等还对磷酸二甲啡烷的晶型进行了研究[13-14]。

目前最常用的磷酸二甲啡烷合成方法来源于专利US3786054，其合成路线见图2。

图2　磷酸二甲啡烷合成路线图

该路线中，中间体(V)(化学名：d(4-甲基苯基)-2-甲基-1,2,3,4,5,6,7,8,-八氢异喹啉)为关键中间体。专利US3786054提供的中间体(V)合成方法不适合工业化生产，原因如下：(1)季铵盐(Ⅱ)在空气中极易吸潮，难以充分干燥，而水分会严重影响下一步的格氏反应；(2)格氏反应完成后，需要经过大量繁杂的过滤、萃取、酸洗和碱洗等操作，且在萃取时形成大量难溶性白色絮状物，难以分离；(3)收率低，仅为20%～25%。

本文对中间体(V)的合成方法进行了优化，不分离中间体(Ⅱ)、(Ⅲ)和(Ⅳ)，采用“一锅法”合成了中间体(V)，避免了上述工艺操作问题，提高了收率和纯度，得到了适合工业化生产的中间体(V)的合成方法。

1实验部分

1.1仪器与试剂1H-NMR用VARIAN UNION 400/54型核磁共振仪测定； MS用Agilent 6410B型质谱仪测定；HPLC采用Waters 2489液相色谱仪测定；所用试剂为市售分析纯(成都科龙化学试剂厂)；硅胶GF254(青岛海洋化工厂)。

1.2合成方法在氮气保护下，将5,6,7,8-四氢异喹啉30 kg(225 mol)和四氢呋喃193 kg加入反应釜中，降温至-15～-10℃，向反应液中通入溴甲烷25.7 kg(270 mol)，反应4 h。抽出上层溶剂，再加入四氢呋喃置换2次，每次49 kg。

加入新制备的对甲基苄基溴化镁270 mol，搅拌反应4 h。向反应液中加入160 kg甲醇，再加入7 kg硼氢化钠，10～30℃下反应8 h。

将反应液离心过滤，滤液浓缩至干，加入160 kg水和70 kg乙酸乙酯，搅拌分层，水层用乙酸乙酯60 kg×3萃取，合并有机相，用饱和食盐水20 kg×2洗涤，30 kg无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得红色油状物。

向油状物中加入27 kg的L-酒石酸的205 kg甲醇溶液，10～30℃下搅拌析晶8 h，过滤干燥。干燥后得到的固体用212 kg甲醇重结晶后得到白色结晶32.3 kg，收率35.4%。HPLC检测，化学纯度99.8%，光学纯度99.7%。1H-NMR(400 MHz，DMSO-D6)δ：8.046( 2H,m),7.176(2H,d,J=7.6Hz),7.091(2H,d, J=7.2Hz),4.076(2H,s),3.352(1H,s),3.166(1H，m), 2.982(1H，m),2.800～2.953(3H,m),2.521(4H,s),2.265(3H,s),2.098(1H,m),1.928(3H,m),1.452～1.783(6H,m)； ESI-MS(m/z): 256.1 [M+H]+。

2讨论

我们对专利US3786054的方法进行了多次重复，并将所得中间体(V)与改进方法后生产的中间体(V)进行了质量对比，结果见表1。

表1　合成工艺改进前后产品质量对比表

以上检验结果表明，以改进后的方法生产的中间体(V)质量全面优于以原方法生产的中间体(V)，证明改进后的方法能得到质量更优的产品。

同时，我们对两种方法的消耗及收率进行了对比，结果见表2。

表2　合成工艺改进前后生产时间及收率对比表

以上结果表明，以改进后的工艺进行中间体(V)的生产，不仅提高了产品收率 ，还缩短了工期，节省了成本。

综上所述，经工艺改进后，采用一锅法生产磷酸二甲啡烷中间体(V)，提高了纯度和收率，降低了成本，简化了操作，适合工业化生产。

参考文献：

[1]刘为中,崔进.非成瘾性中枢镇咳药磷酸二甲啡烷药理毒理综述[J].广东化工,2014,41(23)：108-109.

[2]刘萍,刘薇芝,胡汉昆,等.镇咳药——磷酸二甲啡烷[J].医药导报,2012,31(12):1592-1594.

[3]Ida H.The nonarcotic antitussive drug dimemorfan: a review[J].Clin Ther,1997,19(2):215-231.

[4]奚磊,史天陆,伍章保.门诊儿科常用药品说明书中儿童用药信息的调查分析[J].安徽医药,2015,19(1):185-189.

[5]Murakami M,Kawahara S，Inukai N,et al.Studies on Morphinan Derivatives. II. The Synthesis of d-3-Methyl-N-methylmorphinan, a New Antitussive[J].ChemPharmBull,1972,20(8):1706-1710.

[6]Kubota Y,Nakajima S,Sonobe T,et al.Desolution of physical mixtures of dimemorfan phosphate and dimemorfan[J].ChemPharmBull,1980,28(3):815-823.

[7]Kim JY,Kim HC,Kim J,et al.Concise synthesis of dimemorfan(DF) starting from 3-Hydroxymorphinan(3-HM)[J]. ChemPharmBull,2008,56(7):985-987.

[8]Liu H,Zheng WY,Ou XF,et al.An efficient synthesis of dimemorfan from dextromethorphan[J].Organic Preparations and Procedures International,2015,47(3):214-219.

[9]虞英民,陈丹龙,沈文忠,等.一种镇咳药磷酸二甲啡烷的制备方法：CN，102241630[P].2011-11-16.

[10] 虞英民,陈丹龙,沈文忠,等.一种磷酸二甲啡烷的制备方法：CN，104086486[P].2014-10-08.

[11] Murakami M,Kawahara S,Inukai N,et al.3-Methyl-N-Methylmorphinans: US,3786054[P].1974-01-15.

[12] 李学坤.制取高纯度的二甲啡烷及磷酸盐的方法:CN,101759642[P].2010-06-30.

[13] 姚勇敢.磷酸二甲啡烷的稳定晶型:CN,101993417[P].2014-09-24.

[14] 虞英民,陈丹龙,徐承智,等.一种磷酸二甲啡烷晶型Ⅱ及制备方法和药物：CN,102746227[P].2012-10-24.

Preparation of intermediate of dimemorfan phosphate

LI Qiang-guo，QI Tai-lin

(SichuanBailiPharmaceuticalCo.,Ltd.Chengdu,Sichuan610000，China)

Abstract:Objective To find out a method suitable for industrial manufacturing of intermediate of dimemorfan phosphate.Methods We took 5,6,7,8-tetrahydroisoquinoline as raw material，the intermediate of dimemorfan phosphate(V)，that is, d(4-methylphenyl)-2-methyl-1,2,3,4,5,6,7,8,-octahydroisoquinoline，was prepared by methylation，Grignard reaction, reduction and chemical resolution with one-pot reaction.ResultsThe intermediate of dimemorfan phosphate prepared was identified by1H-NMR and MS. The total yield was 35.4% and the purity was 99.8%. Conclusions The process is easy for synthesis, siutable for industrial manufacturing.

Key words:dimemorfan phosphate;intermediate;one-pot reaction;industrial manufacturing

收稿日期：(2015-09-12，修回日期：2015-11-07)

doi:10.3969/j.issn.1009-6469.2016.01.011