应用缺血修饰白蛋白评价缺血预适应对脑血管保护作用

李　珂　王　献　洪　丽　张晓峰

1)河南安阳地区医院神经内科　安阳　455000　2)郑州大学公共卫生学院　郑州　450001



应用缺血修饰白蛋白评价缺血预适应对脑血管保护作用

李珂1)王献1)洪丽1)张晓峰2)

1)河南安阳地区医院神经内科安阳4550002)郑州大学公共卫生学院郑州450001

【摘要】目的应用缺血修饰白蛋白评价缺血预处理对脑血管保护作用的疗效及安全性。方法将急性脑梗死患者根据年龄分为中年组(<60岁)和老年组(≥60岁)，每组随机分为缺血预适应组及对照组。所有患者入院后第2天测定缺血修饰白蛋白，均给予同样的药物治疗，缺血预适应组在发病后第8天开始缺血预处理。如果患者脑血管病复发终止试验。300 d内脑梗死无复发的患者在第301天测定缺铁修饰白蛋白。结果中年组和老年组缺血预适应均能降低脑梗死的复发率及延长复发时间，降低再梗死的缺血修饰白蛋白水平。结论缺血预适应能够确切保护脑血管，减少后续梗死造成的损害。

【关键词】缺血修饰白蛋白；缺血预处理；脑血管

脑卒中是我国病死率最高的疾病，动脉粥样硬化性颅内动脉狭窄(intracranial arterial stenosis，IAS)是脑梗死发病的主要原因。研究显示，30%～50%的脑梗死和50%以上的短暂性脑缺血发作由动脉粥样硬化性颅内动脉狭窄所致。脑梗死不仅病死率高，复发率也高，系统进行抗血小板聚集药物治疗后仍有大量患者复发，而研究显示[1]，其中18%的患者存在动脉粥样硬化性颅内动脉狭窄。动脉粥样硬化性狭窄最好的方法是支架植入，然而，支架并不能完全防止脑卒中事件，已有研究显示[2]，10%的患者在支架植入术后1 a内会发生血管再狭窄。且还有大量患者因高龄、弥漫性血管狭窄、血管过于迂曲等原因无法进行支架手术。心内科医师已证实缺血预处理，即短暂的肢体缺血，能够增强心脏对缺血的耐受性。大量的动物实验同样证实了缺血预处理对脑血管的保护作用。因此，我们通过使用血压计对脑血管狭窄患者的上肢进行短暂性缺血处理，研究缺血预处理是否可以保护脑血管、降低脑梗死的发病率。

1资料与方法

1.1研究对象2010-01—2012-12收入我院神经内科的缺血性脑梗死患者。根据年龄分为中年组(<60岁)和老年组(≥60岁)，每组随机分为缺血预适应组及对照组。入选标准：(1)所有诊断均经过DWI证实，排除脑出血、蛛网膜下腔出血和短暂性脑缺血发作；(2)排除合并急性心肌梗死患者；(3)均为发病24 h内入院的急性缺血性脑梗死患者。排除标准：(1)溶栓时间窗内进行溶栓治疗；(2)DWI示大面积脑梗死(超过大脑中动脉供血区的1/3)；(3)上肢存在无法进行血压计加压的损坏，如表皮破损、骨质、双上肢动静脉或锁骨下动脉畸形等；(4)严重的肝、肾功能损坏；(5)颈动脉彩超提示存在不稳定斑块。

1.2研究方法所有患者入院后第2天(晨起空腹)完善缺血修饰白蛋白的测定，同时完善经颅多普勒超声，双颈动脉彩超及MRI+MRA+DWI，必要时行CT血管造影或全脑血管造影，由DWI评价脑梗死的体积。所有患者均给予同样的药物治疗，氢氯吡格雷75 mg/d，瑞舒伐他汀钙10 mg/d。

缺血预适应组发病后第8天开始缺血预处理，使用血压计将收缩压升至200 mmHg，维持5 min后休息5 min为一循环，连续进行5次循环，每天上午、下午各进行1次，双上肢隔日交替进行，连续300 d。

如患者脑血管病复发则终止试验，记录复发时间，复发后第2天再次测定缺血修饰白蛋白，及经颅多普勒超声，双颈动脉彩超及MRI+MRA+DWI，明确脑血管情况及脑梗死体积，并将各组复发时间进行分析。如患者发生急性心肌梗死或其他血管性疾病、下肢静脉血栓等则终止试验，不进入最后的统计分析。

300 d内脑梗死无复发的患者则在第301天测定缺铁修饰白蛋白，采用经颅多普勒超声、双颈动脉彩超及MRI+MRA+DWI明确脑血管情况。

2结果

190例患者进入最后的统计分析，中年缺血预适应组45例，对照组45例，老年缺血预适应组50例，对照组50例。期间无患者发生死亡事件。

2.1中年缺血预试验组与中年对照组IMA水平比较治疗前2组IMA比较无显著性差异(P>0.05)。对照组IMA治疗后较治疗前有所增加，但差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后适应组IMA明显低于治疗前(P<0.05)，治疗后适应组IMA低于对照组(P<0.05)。见表1。

表1中年缺血预适应组与中年对照组治疗前后

组别n治疗前治疗后对照组4598.0±23.5105.9±11.5适应组45104.5±26.180.7±21.7

2.2老年缺血预适应组与老年对照组IMA水平比较治疗前2组IMA比较无显著性差异(P>0.05)。治疗后对照组IMA高于治疗前(P<0.05)。治疗后适应组IMA明显低于对照组(P<0.05)，治疗后适应组IMA低于治疗前(P<0.05)。见表2。

表2老年缺血预适应组与老年对照组

组别n治疗前治疗后对照组50125.4±33.1172.1±47.2适应组50130.7±29.4100.1±19.3

2.3中年组脑梗死复发率比较中年缺血预适应组10例复发，最早复发时间为60 d，最晚257 d，复发率为22.2%。中年对照组16例复发，最早复发时间为45 d，最晚279 d，复发率为33.6%。Kaplan-Meier分析显示，与对照组相比，缺血预适应组脑梗死复发率明显下降，差异有统计学意义(Log-Rank 检验，P<0.05)。见图1。

图1　中年组脑梗死复发率比较

2.4老年组脑梗死复发率比较老年缺血预适应组19例复发，最早复发时间为30 d，最晚为190 d，复发率为38.0%。老年对照组25例复发，最早复发时间为15 d，最晚为160 d，复发率为50.0%。Kaplan-Meier分析显示，与对照组相比，缺血预适应组的脑梗死复发率明显下降，差异有统计学意义(Log-Rank 检验，P<0.05)。见图2。

图2　老年组脑梗死复发率比较

3讨论

脑血管病是一组突然起病，出现神经功能缺损的疾病，具有发病率高、致残率高的特点，目前已成为我国病死率最高的疾病，严重危害人民的健康及生活质量。脑血管病分为脑梗死、脑出血、短暂性脑缺血发作等，其中脑梗死发病率最高，占60%～80%。而脑梗死的病因主要为动脉粥样硬化导致的血管狭窄。对于脑血管狭窄的患者，支架植入术是预防复发最好的手段，但绝大部分患者无法承受高额的手术费，且还有部分患者的狭窄血管无法进行植入支架。如何能够花费少量资金进行有效二级预防成为全世界面临的难题。

脑梗死对脑组织造成损伤的主要原因不是缺血本身，而是恢复血液供应后，过量的自由基攻击这部分重新获得血液供应的组织内的细胞所致，这种损伤称为“缺血/再灌注损伤”(ischemia/reperfusion injury)[3]。 缺血预适应是指某一组织或器官在预先一次或多次短暂的亚致死性缺血/再灌注损坏后，可延缓或减轻该组织或器官对后续发生的致死性缺血/再灌注损伤所造成损伤的现象[4]。缺血预适应最早于1986年由Murry等[5]在犬类的心脏进行实验后提出。随后大量的实验证实了其确切性，缺血预适应不仅可延长不可逆心肌损害产生的时间，还能起到减少恶性心律失常的发生，保护血管内皮等作用。随着缺血预适应在心血管疾病领域研究的深入，其对其他器官的保护作用逐渐被人类发现。Kitagawa等[6]于1990年首次发现脑部同样存在缺血预适应。大量动物实验表明[7-8]，重复的短暂夹闭双侧颈内动脉可显著降低严重缺血后脑梗死的体积。但缺血预适应是否能够在人脑起到确切地保护作用，国内外鲜有报道。故我们进行此项前瞻性研究，试图用客观的证据表明缺血预适应能够保护脑血管，降低脑血管狭窄患者脑梗死的复发率。

缺血修饰白蛋白在诊断早期心肌缺血及预测心肌损害严重性方面重要意义已获得美国FDA的认证。大量研究已证实，缺血修饰白蛋白在脑梗死患者血清中亦升高，且与脑梗死严重程度呈正比，故我们选用缺血修饰白蛋白作为评价缺血预适应的指标。研究表明，缺血修饰白蛋白与年龄呈正相关，这可能由于随着年龄的增长，动脉硬化等血管疾病的危险因素发病率上升所致，故我们将患者分为中年组(<60岁)和老年组(>60岁)进行研究。

本研究显示，中年对照组IMA治疗后较治疗前有所增加，而老年对照组IMA治疗后较治疗前明显增加，提示老年人病情进展快，脑血管老化情况快。中年及老年适应组IMA治疗后均显著下降，显示无论是中年组还是老年组缺血预适应均能降低脑梗死的复发率及延长复发时间，减少再梗死造成的损伤。虽缺血预适应能够确切保护脑血管，减少后续梗死造成的损坏，但其机制较为复杂，尚不明确，可能包括降低再灌注时期氧自由基的爆发、选择性上调凋亡抑制基因等，需要我们进行更深入的研究。

4参考文献

[1]Yu SC，Leung TW，Lee KT，et al. Angioplasty and stenting of atherosclerotic middle cerebral arteries with Wingspan： evaluation of clinical outcome，restenosis，and procedure outcome [J].AJNR Am J Neuroradiol，2011，32(4)：753-758.

[2]Taylor RA，Siddiq F，Memon MZ，et al. Vertebral artery ostial stent placement for atherosclerotic stenosis in 72 consecutive patients： clinical outcomes and follow-up results [J]. Neuroradiol，2009，51(8)：531-539.

[3]Zhang ZG，Sun X，Zhang QZ，et al. Neuroprotective effects of ultra-low-molecular-weight heparin on cerebral ischemia/reperfusion injury in rats： involvement of apoptosis，inflammatory reaction and energy metabolism [J]. Int J Mol Sci，2013，14(1)：1 932-1 939.

[4]Wang Y，Zhang ZZ，Wu Y，et al. Honokiol protects rat hearts against myocardial ischemia reperfusion injury by reducing oxidative stress and inflammation [J]. Exp Ther Med，2013，5(1)：315-319.

[5]Murry CE，Jennings RB，Reimer KA. Preconditioning with ischemia： a delay of lethal cell injury in ischemic myocardium [J]. Circulation，1986，74(5)：1 124-1 136.

[6]Kitagawa K，Matsumoto M，Tagaya M. ‘Ischemic tolerance’ phenomenon found in the brain [J]. Brain Res，1990，528(1)：21-24.

[7]Jensen HA，Loukogeorgakis S，Yannopoulos F，et al. Remote ischemic preconditioning protects the brain against injury after hypothermic circulatory arrest [J]. Circulation，2011，123(7)：714-721.

[8]Rothwell PM，Algra A，Amarenco P. Medical treatment in acute and long-term secondary prevention after transient ischaemic attack and ischaemic stroke [J]. Lancet，2011，377(9 778)：1 681-1 692.

(收稿2014-12-15)

【中图分类号】R743

【文献标识码】A

【文章编号】1673-5110(2016)03-0025-03