缺血性脑卒中急性期血管内治疗的进展

罗永春

缺血性脑卒中急性期血管内治疗的进展

罗永春

据研究，缺血性脑卒中已经成为威胁人们身心健康的第二大疾病因素，目前对于治疗缺血性卒中的有效方法就是溶栓。溶栓可分为静脉溶栓和动脉溶栓，在动脉溶栓的基础上又发展了各种器械辅助溶栓，也称为血管内治疗。本文主要讨论缺血性脑卒中急性期血管内治疗的进展。

一、溶栓治疗的历史演变

溶栓治疗已经历近百年的探索过程，1933年制取出链激酶，1946年提取尿激酶以后逐渐用于溶栓治疗，1995年国立神经病学与中风研究所研究证实重组组织型纤溶酶原激活剂（recombinant tissue plasminogen activator，rtPA）对脑梗塞有效，开启了缺血性卒中新的历程。虽然静脉溶栓取得了重大进步，但是静脉溶栓对大血管及大动脉近端的栓子效果相对较差，颈内动脉闭塞的血管再通率仅10%左右，大脑中动脉闭塞的血管再通率达30%，同时，静脉溶栓治疗与全身及颅内出血相关。鉴于静脉溶栓的诸多局限性，迫切需要寻找其它的替代或补充手段。在过去的10年里，血管内治疗装置及技术快速进步，急性缺血性卒中的血管内治疗也随之迅速发展，更多的急性缺血性卒中患者在静脉溶栓无效或禁忌时，接受了血管内治疗。

二、最近十年成果回顾

2004年8月，Merci装置第一个被美国食品与药品管理局（food and drug administration，FDA）批准用于取栓，血管再通率[TIMI血流分级（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）2～3]达到48%，获得血管再通的患者临床结局更好，死亡率显著降低，围手术期相关并发症及症状性颅内出血发生率与静脉溶栓、动静脉联合溶栓及动脉内给予尿激酶原相当。TIMI血流分级被用于描述急性心肌梗死冠脉内溶栓后冠脉血流的情况，共为四级：TIMI0级：无再灌注或闭塞远端无血流；TIMI1级：造影剂部分通过闭塞部位，梗塞区供血冠状动脉充盈不完全；TIMI2级：部分再灌注或造影剂能完全充盈冠状动脉远端，但造影剂进入和清除的速度都较正常的冠状动脉慢；TIMI3级：完全再灌注，造影剂在冠状动脉内能迅速充盈和清除。

2007年12月，Penumbra装置被FDA批准用于血栓抽吸，其血管再通率达到81.6%，25%的患者在随访30 d时的临床结局良好，即改良Rankin评分（modified Rankin scale，mRs）≤2。图1为Penumbra装置示意图，它实际上是微导管穿过血栓之后有一个锥形的导丝，抓住血栓远端后用一定的负压抽吸，可以根据血管直径不同，使用粗细不一样的抽吸导管。

图2为应用Penumbra装置的抽吸病例。蓝色箭头所示为大脑中动脉血栓的位置，用抽吸导管通过血栓之后远端造影，发现远端的分支显示通畅，用Penumbra的抽吸导管进行抽吸，抽吸的结果通过造影是很光滑的，说明是一个新鲜的血栓，而不是原位的血栓。

2012年3月，Solitaire FR获FDA批准。最初的非随机对照病例分析显示：Solitaire FR显示很高的再通率（89%～96%），临床结局良好率（mRs≤2）达42%～69%。图3为支架示意图，微导管通过血栓之后把支架放到血栓的位置，等待几分钟让血栓和支架结合，往回撤支架可以把血栓拉出来。

图4为1例右侧颈内动脉闭塞的患者，微导管进入右侧大脑中动脉造影显示远端分支显影，放入支架，等待3 min后回撤。血栓拉出之后血管恢复通畅，但对照对侧仍有一支未显影，再次进行上干拉栓，最后大脑中动脉及前动脉均显影。

2012年 8月，Trevo Pro获 FDA批准。在与Merci装置头对头比较的研究中显示：Trevo Pro获得更高的血管再通率 （86%vs 60%，P＜0.05），90 d的神经功能结局良好率更高。它的原理与Solitaire FR相似，只是头端为封闭网，国内刚拿到注册，已经可以使用了。

随着几种取栓装置的发明，血管内治疗研究进行的如火如荼，但是大部分还都是在静脉溶栓治疗失败的病例中进行，所以2013年发表的几项实验结果令人遗憾。第1项是脑卒中Ⅲ期介入治疗临床试验（interventional management of strokeⅢ，IMS-Ⅲ），比较静脉溶栓与联合溶栓的效果，未显示明显的优势，但是安全性无显著差异，出血率和死亡率也无显著差异。第2项实验对照血管内治疗与仅静脉溶栓的结果表明，3个月良好的结局患者并无显著差异，但是血管内治疗时间要比静脉组晚1 h，出血风险并未增加。第3项实验认为取栓组与静脉组90 d转归无明显差异，但人们一致认为该组病例太少，说服力不足，需要进行更大规模的试验，使用最新的手术取栓装置。

图1 Penumbra装置示意图

图2 Penumbra装置的抽吸病例脑血管造影资料

图3 Solitaire FR装置示意图

2013年的失败引起了大家的重视，专家们总结经验，吸取教训，在2014年的3项实验结果终于出现了转机，让人们看到了血管内治疗的新希望。第1个急性颈内动脉（internal carotid artery，ICA）闭塞发生后，患者在症状出现4.5 h后接受标准静脉内（intravenous，IV）溶栓治疗与在起病后6 h接受血管内治疗的有效率并无差异。ICA闭塞发生后，患者在症状出现4.5 h后接受标准IV溶栓治疗与在起病后6 h接受血管内治疗有效率并无差异，也就是血管内治疗的时间差可以更长一点。第2项实验IMS-Ⅲ结果表明，与单独静脉用组织型纤溶酶原激活剂（intravenous tissue plasminogen aetivator，IV-tPA）治疗相比，严重卒中队列合并血管内治疗后受益更大，随着时间推移，分别改善8%和2%。第3项血管内治疗急性缺血性卒中的多中心随机临床试验中，这项研究共入组500例患者，以评估动脉内治疗加上标准治疗（包括tPA）较单纯标准治疗在治疗发病6 h内的急性前循环近端动脉闭塞性卒中患者，主要预后指标（90 d mRS评分）方面，介入组表现出更好的预后分布，调整后的比值比是1.67。在能够自理（mRS评分0～2分）的患者比例比较方面，介入组和对照组的比例分别为32.6%和19.1%。安全性方面，在死亡和严重不良事件方面两组并没有明显差异。良好结局是显现出来了。

追溯血管内治疗的研究历程发现，从2013年的寒冬至2014年的新希望，再过渡到2015年，血管内治疗的春天终于来到了。2015年报道的四项大型实验都表明：快速的血管内治疗能够提高再灌注率，降低死亡率，减少致残率，改善功能预后，并且不增加颅内出血。这作项实验结果被认为是自1996年溶栓治疗以来卒中治疗的最大突破，标志着卒中治疗的新时代的来临。

图4 右侧颈内动脉闭塞的患者脑血管造影资料

三、1996年溶栓治疗以来卒中治疗的突破

第1个实验是MR.Clean，是第一个结果阳性的血管治疗研究，血管内治疗增加良好预后率（mRS评分0～2）从1/5提高到1/3，死亡和颅内出血两组差异无统计学意义。

第2项实验是基于影像评估，除外大梗死核心的血管内治疗研究。22个中心分别来自加拿大、美国、韩国等，共316例患者；治疗方案是血管内治疗+标准治疗 vs标准治疗；发病4.5 h内的患者均接受tPA治疗；主要终点事件：90 d的mRS。血管内治疗组达到功能独立（90d mRS评分0～2）的患者高达53%，明显多于对照组，证实显著获益，而提前中止研究。血管内治疗显著降低死亡率，90 d死亡率干预组显著低于对照组，10.4%vs 19%，差异具有统计学意义（P=0.04）；症状性颅内出血两组比较，差异无统计学意义（P=0.75）。

第3项实验是基于CT灌注成像筛选患者的血管内治疗研究，澳大利亚及新西兰的10个中心，共70例患者（计划纳入100例，因获益而早期中止）；血管内治疗 （溶栓后采用Solitaire FR取栓支架）+IV-tPA vs仅tPA；共同主要终点：24 h再灌注和3 d时美国国立卫生研究院卒中量表评分（national institute of health stroke scale，NIHSS）下降≥8分或得分为0或1分。结果表明血管内治疗组显著提高再灌注率和改善早期神经功能，24 h再灌注率显著高于对照组，中位数100%vs 37%；早期神经功能改善显著优于对照组，80%vs 37%。90 d功能独立（mRS评分0～2）的患者比例：干预组71%vs对照组40%，两组死亡和症状性颅内出血无显著性差异。

第4项实验评价Solitaire FR取栓治疗研究，美国与欧洲39家中心，共196例患者（因中期分析有效而提前中止），治疗方案是Solitaire FR+IV tPA vsIV tPA，主要终点事件：90 d的mRS。干预组27 h成功再灌注率为82%，对照组仅40.4%；MRS评分2分以下取栓组为60.1%，对照组仅35.5%。90 d的MRS评分比对照组增加24.7%，死亡率降低3.4%，27 h的NIHSS评分改善值比对照组多4.6分。

汇总4项研究，需治数（number needed to treat，NNT）结果血管内治疗极大改善功能预后，根据ESCAPE/SWIFT PRIME结果，NNT（mRS评分0～2）=4，意味着每治疗4例患者，就可多1例患者恢复独立生活的能力。

四、治疗获益的要素

治疗获益的要素有三大要素，第1个要素是快速。快速是血管内治疗获益的前提，4项研究中发病到IV-tPA用时＜2 h，CT至穿刺时间仅1 h，平均发病6 h内实现血管再通。反思我国的卒中治疗现状，溶栓时间（door to needle time，DNT）长达116 min，溶栓治疗率仅2%，改进流程已是当务之急。DNT缩短后，卒中死亡率也随之降低。

治疗获益要素之二：选择合适的患者。这几项实验都利用了影像评估来选择合适的病例。CT血管造影（CT angiography，CTA）等血管影像学明确近端大血管闭塞、多时相CTA评估侧枝循环、CT灌注成像（CT perfusion，CTP） 评估缺血半暗带、 起初同EXTEND-IA采取CTP，后续为适合更多中心而更换成多时相CTA，更详细的影像学评估方法，旨在挑选最可能从血管内治疗中获益的患者。

治疗获益的要素之三：支架技术，最新的支架运用被认为是取得再通效果的关键。

五、急性卒中治疗新时代

五大研究迎来急性卒中治疗新时代，2015年中美指南同期发布更新。中国和美国随之率先更新指南，旨在指导临床实践，总结目前有关血管内治疗的最新研究证据，提出适合我国针对急性缺血性卒中治疗临床可参考的标准及管理方法，建议临床医生结合具体情况，采取针对性、个体化的治疗管理策略。

指南的核心思想之一，明确血管内治疗适应证。《2015美国AHA/ASA指南》详细列出了适合血管内治疗的指标，满足下列所有条件的患者应接受支架机械取栓治疗：（1）卒中前mRS评分为0或1；（2）急性缺血性卒中，发病4.5 h内根据专业指南接受了rtPA静脉溶栓治疗；（3）梗死是由颈内动脉或近端MCA （M1）段闭塞导致；（4）年龄≥18岁；（5）NIHSS≥6；（6）Alberta卒中项目早期 CT评分（alberta stroke program early CT score，ASPECTS）≥6；（7）能够在发病6 h内开始治疗（腹股沟穿刺）。如果考虑行血管内治疗，在急性卒中患者的初始影像评估时强烈推荐无创颅内血管检查，但不应延迟静脉rtPA。对于符合专业指南推荐的rtPA适应证、且初始评估中尚未进行无创血管影像检查的患者，推荐在无创检查之前启动静脉rtPA。然后再尽快进行无创颅内血管影像检查。实施血管内治疗前，尽量使用无创影像检查明确有无颅内大血管闭塞。不推荐影像提示大面积梗死的患者进行血管内治疗。大面积梗死定义为CT或弥散加权成像的ASPECTS＜6分或梗死体积≥70 ml或梗死体积大于1/3大脑中动脉（middle cerebral artery，MCA）供血区。确定梗死体积和半暗带大小的影像技术适用于患者选择，与血管内治疗功能性预后相关。明确适应证倚赖影像学评估为此指南作出推荐。回顾五大研究采取的影像学评估手段，体现精准医疗的精髓。

指南的核心思想之二，强调rtPA的一线治疗地位。中美指南都认为，符合静脉rtPA溶栓的患者应接受静脉rtPA，即使正在考虑行血管内治疗。也就是说在考虑血管内治疗的时候，不应该影响静脉溶栓的进度。机械取栓在中国的指南里推荐使用机械取栓治疗发病6 h内的急性前循环大血管闭塞性卒中，发病4.5 h内可在足量静脉溶栓基础上实施。有静脉溶栓指征时，机械取栓不应妨碍静脉溶栓，静脉溶栓也不能延误机械取栓。也就是说患者适合做机械取栓的时候，就要一边做静脉溶栓的同时，一边准备机械取栓。动脉溶栓可以在足量静脉溶栓基础上对部分适宜患者进行动脉溶栓。发病6 h内的MCA供血区急性缺血性脑卒中，当不适合静脉溶栓或静脉溶栓无效且无法实施机械取栓时，可严格筛选患者后实施动脉溶栓。未来卒中救治和转运流程的转变，当怀疑卒中发作时，需要尽快送到初级卒中诊疗中心，以便给予rtPA静脉溶栓，静脉溶栓仍然是一线治疗方案。所有符合血管内治疗标准的患者应该考虑在进行rtPA静脉溶栓基础上实施血管内治疗，如果患者符合标准，应及时转至能够进行血管内治疗的高级卒中中心进行救治。需要为急性缺血性卒中患者建立完善的绿色通道转运机制，以便适合血管内治疗的患者能够快速转诊至高级别综合卒中中心进行血管内治疗。

指南的核心思想之三，缩短治疗时间是根本。中美指南都推荐缩短从症状出现到血管内治疗再灌注的时间和改善临床预后高度相关。为了确保获益，应尽可能在发病6 h内达到再灌注TICI分级2b/3级。中国指南推荐机械取栓，有机械取栓指征时应尽快实施。机械取栓时，建议就诊到股动脉穿刺的时间在60～90 min，就诊到血管再通的时间在90～120 min。动脉溶栓开始时间越早临床预后越好。分析五大研究的成功要素快速是治疗获益的前提，它们共同的特点都是比较快，5项研究中发病到静脉rtPA仅用时＜2 h，CT至穿刺时间仅1 h，平均发病6 h内实现血管再通。

指南的核心思想之四，优选支架机械取栓技术。使用支架取栓装置优于Merci装置；在某些情况下使用支架取栓装置以外的机械取栓设备是合理的。中国的指南也是这么推荐，优先使用支架取栓装置进行机械取栓；可酌情使用当地医疗机构批准的其他取栓或抽吸取栓装置。

指南的核心思想之五，合格的神经介入医生。指南推荐血管内治疗需要在有经验的卒中中心快速进行脑血管造影，并需要合格的神经介入医生。机械取栓应由多学科团队共同达成决定，至少包括1名血管神经病学医师和1名神经介入医师，在经验丰富的中心实施机械取栓。

中国急性缺血性脑卒中早期血管内介入诊疗指南（2015），动脉溶栓推荐意见：动脉溶栓越早，效果越好，应尽早实施治疗（Ⅰ级推荐，B级证据）；动脉溶栓有益于经严格选择的患者，适用于发病6 h内的大脑中动脉供血区的急性缺血性脑卒中（Ⅰ级推荐，B级证据）；发病24 h内、后循环大血管闭塞的重症脑卒中患者，经过严格评估可行动脉溶栓（fil级推荐，C级证据）；静脉、动脉序贯溶栓治疗是一种可供选择的方法（Ⅱ级推荐，B级证据）；动脉溶栓要求在有条件的医院进行（Ⅰ级推荐，C级证据）。

机械取栓推荐意见：（1）对于发病6 h内影像学明确为前循环大血管闭塞的急性缺血性脑卒中患者，可采用血管内介人治疗联合静脉溶栓 （Ⅰ级推荐，B级证据）；（2）对于静脉溶栓治疗失败的大动脉闭塞脑卒中患者，可采取血管内介入治疗，包括补救性动脉溶栓（Ⅱ级推荐，B级证据）；（3）有静脉溶栓禁忌证的急性缺血性脑卒中患者，可选择血管内介入治疗或动脉溶栓（Ⅱ级推荐，C级证据）；（4）在严格筛选的基础上，可单独使用取栓器或与药物溶栓联用以实现闭塞血管再通 （Ⅱ级推荐，B级证据）；（5）支架样取栓器明显优于Merci取栓器（Ⅰ级推荐，A级证据）。

血管内治疗卒中后2年仍持续有效，2016年荷兰阿姆斯特丹学术医疗中心表示：“我们发现，2年时的功能结局与90 d时有相似的非常小的获益，但2年时的结果表明，死亡率有很大下降。”结果还表明，干预治疗对死亡率也有有利影响，2年时对照组有38%的患者死亡，血管内治疗组有30%的患者死亡。

THERAPY试验：血栓抽吸切除术对大血栓卒中患者无益？美国西奈山伊坎医学院J Mocco等Stroke杂志上报告，接受Penumbra系统+IV-tPA治疗与单独溶栓治疗患者之间90 d时的功能独立比率无显著差异 （38%vs 30%，比值比=1.4，95%置信区间0.6～3.3），两组间90 d症状性颅内出血比率 （9.3%vs 9.7%，P=1.0）和死亡率（12%vs 23.9%，P=0.18）比较，差异无统计学意义，所以血栓抽吸切除术对大血栓卒中患者的效果如何，还有待进一步研究。当然，目前的支架血栓已经基本上取代了这种血栓抽吸技术，所以对于现阶段治疗和医护，没有太大影响。

2016-10-15）

（本文编辑：张丽）

10.3877/cma.j.issn.2095-9141.2016.06.014

100700 北京，陆军总医院附属八一脑科医院

罗永春，Email：luoyong4581@163.com

罗永春.缺血性脑卒中急性期血管内治疗的进展[J/CD].中华神经创伤外科电子杂志,2016,2(6):375-379.